奥卡西平片-一种新型抗癫痫药物

    癫痫是一种常见的神经系统疾病，全世界估计约有5000万人患病。虽然未能控制的癫痫发作可能导致猝死、发作相关的损伤、严重的社会心理异常等，但接近80％的患者通过服药可以完全控制发作，恢复正常的生活质量。老一代的抗癫痫药物（AED）如卡马西平（CBZ）、苯妥英（PHT）、丙戊酸（VPA）、鲁米那（PB）在治疗癫痫方面得到了广泛的应用，但这些药物有一些严重的缺陷，比如非线性药代动力学、个体差异大、治疗范围窄、严重不良反应以及药物间相互作用等。为了解决这些问题，新型抗癫痫药物在近10年被引入。 
  
    奥卡西平片（Oxcarbazepilie，OXC），卡马西平的10-酮基衍生物，已在50多个国家注册，近来已获美国FDA批准。OXC通常作为成人部分性癫痫的单药治疗，以及作为部分性癫痫或继发全身性发作的成人和4~16岁儿童添加治疗。这篇综述将简要介绍OXC的药代动力学特性，对癫痫、神经痛、精神疾患的疗效以及不良反应等内容。
 
1 作用机制 
    奥卡西平片是一种无活性的前体物，在肝脏内很快被胞质酶还原成有药理活性的单羟基衍化物（MHD）。奥卡西平片和MHD有多种作用机制，有些尚不清楚，其中一种机制与卡马西平类似，即抑制电压敏感Na+通道的持续、高频、反复点燃。卡马西平调节低阈值L型Ca2+通道，奥卡西平片却抑制高电压激活的N型和P型Ca2+通道。这导致了剂量依赖的突触后兴奋性谷氨酸能电位对纹状体神经元的抑制。这两种作用机制可以部分解释奥卡西平片对治疗神经痛的疗效。另外，在大鼠海马切片中，MHD通过增加电压敏感的K+通道电流来降低点燃频率，这提示了另一种抗癫痫机制。许多动物模型证实奥卡西平片和MHD对防止部分性和全身强直-阵挛性发作均有效。
 
2 药代动力学及临床应用 
    奥卡西平片在人类口服吸收迅速完全，生物活性几乎不受摄食的影响。奥卡西平片和MHD达到最大血浆浓度分别为2 h和4~6h。健康个体中，奥卡西平片和MHD的半衰期分别为2 h和近9 h。奥卡西平片按每天2次服用，MHD在2～3 d内可达稳态水平。每日剂量在300～2400 mg时，前体和它的代谢产物表现为线性药代动力学。MHD的分布量为0.7～0.8 l/kg。仅有40％的MHD与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。MHD的蛋白结合率依赖于它的血浓度。因为缺少氧化代谢，不会产生引起卡马西平不良反应的CBZ-10，11环氧化物，所以奥卡西平片耐受性比卡马西平好。 
  
    MHD主要以原形或与葡萄糖连接直接从肾脏排泄（约96％），只有3％羟基化成为无药理活性的双羟基衍生物。因此，当给中、重度肾功能不全的患者服奥卡西平片时需要调整剂量。已发现2～5岁儿童比6～12岁组奥卡西平片代谢快约30％。给幼儿服奥卡西平片时需在每公斤的毫克数上作30％的剂量调整。相反，≥65岁的老人中，MHD的血浆峰浓度和时量曲线下总面积（AUC）更高，可能反映了年龄对肾功能的影响。因此，老年人需要酌情减量。因为奥卡西平片主要代谢通路不涉及肝内线粒体氧化酶，所以奥卡西平片可以用于肝病患者。 
  
    成人起始300 mg晚上服用，然后一天2次，以后每日增加300 mg。单药治疗平均日剂量为600～1200 mg，多药治疗时900～3000 mg，较大剂量可分3次服用。奥卡西平片的剂量比卡马西平多50％时二者等效（即300 mg 奥卡西平=200 mg 卡马西平）。不管是因为不良反应还是疗效差，当卡马西平换成奥卡西平片时，可以逐渐换药或在头1天晚上换药。前一种方法需要3～5周才能完成，而后一种方法可以在停用卡马西平后立刻达到奥卡西平片的替代剂量，从而倍受青睐。选一个周末，周五晚上换用奥卡西平片单次剂量，周六即可完全换成奥卡西平片替代剂量。这种换药方法可能会出现嗜睡和胃肠道反应，选周末可以让患者在换药期间得到休息。
 
3 药物间相互作用 
    与卡马西平相比奥卡西平片一个重要的优点是药物间相互作用明显低并缺少自身诱导。但是，奥卡西平片可以诱导细胞色素P3A4/5，抑制P2C19。诱导P3A4/5的结果是奥卡西平片与口服避孕药合用会降低避孕效果。为避免突然出血和不必要的怀孕，建议育龄妇女不要口服乙炔雌二醇含量少于50μg的避孕药。P2C19受抑制可以使PB和PHT的血药浓度升高。这对于服用PHT的病例特别有临床意义，因为合用大剂量奥卡西平片时PHT的血药浓度可以升高达40％。奥卡西平片与felbamate或VPA临床上无明显的相互作用。与PHT、卡马西平或巴比妥类合用，会明显诱导奥卡西平片代谢，MHD稳态血药浓度下降。

    然而，与卡马西平不同，奥卡西平片与红霉素、华法令、西咪替丁、维拉帕米和右旋丙氧吩之间未见明显的药物间相互作用。奥卡西平片肝酶诱导作用比卡马西平弱，具有重要的临床意义。当患者由服用较强的肝酶诱导剂如卡马西平或PHT转换成奥卡西平片时，引起肝酶去诱导，导致联用药物浓度升高。这不仅仅出现在合用抗癫痫药物时，比如合用许多受卡马西平诱导的精神科药物（氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、氯丙嗪和西酞普兰）时卡马西平换成奥卡西平片会导致中毒。所以肝酶诱导剂换为奥卡西平片时一定要注意调整合用药物的剂量。
 
4 疗效 
    4.1 对成年癫痢患者的疗效 （1）对新诊断的部分性发作的单药治疗：奥卡西平片在对新诊断的成年部分性发作患者的疗效和耐受性试验中，分别与卡马西平、PHT和VPA进行双盲对照。结果表明奥卡西平片疗效与一线抗癫痫药物差异不显著，服用奥卡西平片无发作比率约在52％～59％。然而，奥卡西平片耐受性要好于卡马西平、PHT，依据是因严重不良反应而退出的比率明显低于这两组。（2）对难治性部分性发作的单药治疗：奥卡西平片（2400 mg/d）作为单药治疗难治性部分性发作安全有效。有明确证据表明基础抗癫痫药物控制不良的部分性发作患者换成奥卡西平片作为单药治疗可以明显减少发作频率，大约45％的患者发作减少≥50％，10％左右患者可以达到持续无发作。（3）对难治性部分性发作的添加治疗：一项大型多中心、双盲、安慰剂对照及剂量对照（600、1200、2400 mg/d）的临床观察表明，奥卡西平片作为难治性部分性发作的添加治疗安全有效，剂量增加疗效也提高，甚至已经服用卡马西平的患者也可合用奥卡西平片。
 

    但是奥卡西平片作为添加治疗可能出现一些不良反应，大部分是剂量相关的，尤其是2 400 mg/d组脱落率较高，加量太快也会增加不良反应出现的机率。为了减少不良反应，可以从150 mg Bid起始，每周增加300 mg/d，如能耐受，剂量最大可达3 000 mg/d。对于出现不良反应的个体，可以考虑适当减少基础抗癫痫药物的剂量。某些病例一日药量分3次服用可以提高耐受性。 
  
    4.2 对儿科患者的疗效 （1）对新诊断的部分性发作的单药治疗：奥卡西平片作为单药治疗新诊断的儿童部分性发作患者，与活性药物PHT对照，两组在无发作比率上未见显著性差异，但奥卡西平片耐受性好，脱落率仅2％ ，而PHT组为15％。对于新诊断的儿童患者2.5 mg/kg Bid起始，每周增加5 mg/（kg•d），靶剂量15～25 mg/（kg•d），通常疗效及耐受性较好。（2）对难治性部分性发作的添加治疗：对于用1～2种基础抗癫痫药物控制不佳的部分性发作（包括简单部分性发作、复杂部分性发作以及部分继发全身性发作）的儿童，奥卡西平片的疗效、安全性和耐受性都很好。剂量范围6～51 mg/（kg•d），平均31.4 mg/（kg•d）。 
  
    4.3 对神经痛的疗效 卡马西平可以治疗三叉神经痛，70％～80％患者疗效好。在一项开放研究中，奥卡西平片平均850 mg/d，73％的三叉神经痛或其他类型面部神经痛患者控制很好。另一项试验中，在l5例用卡马西平控制不佳的三叉神经痛患者中。给与奥卡西平片 900～1800 mg/d，有67％ 的患者症状完全控制。在最近一个前瞻性开放试验中，55例各种痛性神经病变以及加巴贲丁疗效差的患者加用奥卡西平片 150～300 mg/d起始，逐渐加量至1 200 mg/d，73％的患者疼痛程度得到50％ 以上的改善。这表明奥卡西平片可以作为神经痛的对症止痛治疗。 
  
    4.4 对精神疾患的疗效 已知卡马西平治疗双相情感障碍有效。因为奥卡西平片耐受性好，药物间相互作用少，精神病专家已经开始使用奥卡西平片，或将卡马西平换成奥卡西平片。有试验表明，奥卡西平片在治疗急性躁狂时，与氟哌啶醇、锂剂的疗效差异无显著性，而奥卡西平片耐受性更好。 
     
5 不良反应 
    到今天估计有超过40万例患者使用奥卡西平片。总体来说，奥卡西平片相当安全，耐受性良好。最常见的不良反应是嗜睡、头晕、恶心、头痛、疲乏、皮疹和复视。这些不良反应更多见于起始剂量较大，及奥卡西平片作为添加治疗时。低钠血症可以出现，但一般较轻且无症状。严重的低钠血症仅见于2.5％ 的服用者。低钠血症发生率与年龄有关，年龄大的发生率高，尤其65岁以上的老年人。其他高危因素包括合用利尿剂，某些精神科药物和抗抑郁剂等。粒细胞缺乏症、Stevens-Johnson综合征和肝炎是少见的几种严重不良反应，停药后可消失。 
   
    奥卡西平片与VPA-Na耐受性相当，患者因为不良反应停用奥卡西平片的比PHT的少。因不良反应停用奥卡西平片（16％）的比停用卡马西平（25％）的也要少，主要是因为奥卡西平片引起过敏性皮疹的机率更少。用卡马西平出现变态反应的患者中，25％～30％的人对奥卡西平片也过敏。使用卡马西平或奥卡西平片的患者，血清甲状腺激素浓度降低，而VPA对甲状腺功能无明显影响。对于男性卡马西平可以降低雄激素活性，而奥卡西平片不同，低剂量服用对性激素的血浓度无明显影响，高剂量服用时血睾酮、促性腺激素及性激素结合球蛋白水平升高。对于女性，奥卡西平片可以降低扣服类固醇避孕药后血中雌激素和孕激素水平，导致避孕药疗效降低，因此，需要避孕药加量，并注意激素水平下降的征象。奥卡西平片与其它抗癫痫药物类似，在人类可以大量通过胎盘，故孕妇慎用。 
  
    奥卡西平片对于部分性发作疗效肯定，但目前的一线抗癫痫药物（卡马西平、VPA）更便宜，经验更多，因此，一般当其他药物不能耐受时可以换用奥卡西平片。

TAG：奥卡西平 奥卡西平片 癫痫