胰岛素抵抗、糖尿病与非酒精性脂肪肝

　　上海市第一人民医院消化内科 脂肪肝诊治中心 范建高

　　胰岛素抵抗（IR）是许多代谢性疾病的一个重要特征。NAFL和NASH病例多伴有肥胖、2型糖尿病和脂质代谢紊乱，使人们推测组织对胰岛素的抵抗可能在这种肝病的发生中具有一定作用。事实上，肥胖和2型糖尿病不仅是NAFL常见的两种伴随疾患，而且是其进展为严重肝病的独立危险因素。胰岛素抵抗是NASH最常见的易感因素，NASH是NAFL的一个重要阶段。即使体重和糖耐量试验均正常的个体，高胰岛素血症和胰岛素抵抗亦为 NAFL和NASH的重要组成部分。推测胰岛素抵抗及其所致糖代谢紊乱作为原发病因参与NAFL的发生和发展。另一方面，各种原因所致脂肪肝可促进胰岛分泌胰岛素，并且脂肪堆积的肝细胞对胰岛素产生抵抗，从而形成IR与脂肪肝之间的恶性循环。

　　一、IR导致NAFL和NASH的机制

　　脂肪肝的多重打击学说认为，初次打击主要是胰岛素抵抗，导致肝细胞脂质堆积，而脂肪变性的肝细胞活力不足，并为脂质过氧化提供反应基质；二次打击主要为活性氧导致脂质过氧化损伤及其相关事件，引起脂肪性肝炎；脂肪性肝炎持续存在（炎症-坏死循环），或三次打击引起ECM合成大于降解，形成进展性肝纤维化。IR时，脂肪细胞对胰岛素的反应性受损，外周脂肪动员增加，血液FFA增多，肝脏FFA氧化或利用减少，FFA酯化为TG增多，以及肝脏TG的分泌或释放减少，结果导致肝细胞脂肪沉积。

　　尽管肥胖和具有糖尿病的脂肪肝病人很少有肝病的症状，但脂肪变性的肝脏对额外的打击（如活性氧）易于发生更严重的肝细胞损伤。IR有利于FFA在肝内的蓄积，并通过刺激微粒体的脂质过氧化酶使肝脏易于发生氧化应激，还可通过增高胰岛素水平来抑制线粒体对脂肪酸的β-氧化而发挥作用。IR通过促进外周脂肪降解和增加肝脏对脂肪酸的摄取而促进脂肪变性的发生。FFA,特别是二羧酸，可能自身便具有细胞毒性。脂肪酸既是CYP2E1的底物，又是CYP2E1的诱导剂，在NASH病人中CYP2E1表达均增高，并可被胰岛素所抑制。

　　Marchesini等用稳态模型评价的方法发现，NAFL病人具有较高的空腹胰岛素水平、较高的β细胞功能指数和胰岛素指数，并且相同程度的异常可见于患有NAFL而OGTT正常的对照组病人中。Sanyal等临床研究发现，在NASH或单纯性脂肪肝病人中存在外周胰岛素抵抗、脂肪酸β-氧化增强和肝内氧化应激增强，但仅有NASH病人才可见到线粒体结构异常。提示①外周IR增加脂质的降解，促进FFA转运到肝脏，增加脂肪酸的β-氧化，因此导致氧化应激；②肝细胞内的异常导致肝细胞对来自氧化应激的损伤更敏感。Sanyal等发现的NASH组与单纯性脂肪肝组相比，其肝细胞巨大线粒体内可见类晶体状的吞噬小体。作者认为这是继发性打击作用于单纯性脂肪肝后发生坏死性炎症的结果，即这可能不是线粒体异常的原因，而是一种单纯性严重打击（如胰岛素抵抗）作用于单纯性脂肪肝的结果。

　　脂质过氧化产物可改变线粒体蛋白，抑制电子沿着呼吸链的传递。在肝细胞、枯否细胞和脂肪细胞中活性氧介导的TNF-α释放损伤线粒体呼吸链，导致线粒体功能障碍。NASH病人不仅表现为线粒体超微结构改变，而且表现为呼吸链复合物的活性降低，和果糖应激后线粒体ATP恢复合成的速度减慢，导致肝ATP耗竭。脂肪变性诱导的脂质过氧化和活性氧可以消耗抗氧化酶（如谷胱甘肽和维生素E），这些保护性物质的耗竭进一步使活性氧的灭活障碍，增加了其对线粒体的损伤效应。脂肪变性的肝脏中线粒体产生活性氧增多，这可能是肝细胞死亡的催化剂。

　　瘦素又称脂肪抑制素，是一种由肥胖基因编码，脂肪细胞合成和分泌的蛋白质激素。在正常机体中，瘦素作为减肥激素，在保持体重和体脂稳定方面起重要作用。从短期作用说，进食可促进瘦素分泌，使能量消耗增加；从长远作用说，当体重进行性增加时，瘦素浓度明显增高，从而限制体重进一步增加。有研究表明，血清瘦素水平升高与胰岛素抵抗密切相关。ob/ob小鼠因遗传性瘦素缺乏而易患肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症和脂肪肝。补充瘦素后的小鼠体重明显下降，高胰岛素血症、IR和脂肪肝均可逆转。但有研究发现，肥胖症及NAFL患者血清瘦素水平明显升高，提示存在瘦素抵抗，而高水平的内源性瘦素有时不仅无助于肥胖病人的体重控制，还可引起IR,刺激巨噬细胞分泌TNF-α及IL-6、IL-12,并促进肝星状细胞分化及内脏脂肪积聚，从而促进单纯性脂肪肝向NASH和肝纤维化转变。Giannini E等认为瘦素可能是促进NASH肝纤维化发生的重要因素。NASH患者血浆清瘦素水平显著升高，且与高脂血症相关。瘦素水平升高可促进肝脂肪变性和NASH的发生，而瘦素缺乏ob/ob小鼠喂养蛋氨酸－胆碱缺乏食物并不发生肝纤维化。有研究者发现血浆中瘦素水平与丙型肝炎病人肝纤维化严重程度具有相关性，还有活化的肝星状细胞可以分泌瘦素。因此，瘦素可能是调节NASH病人肝纤维化生成的重要因素。

　　瘦素与胰岛素之间有双向调节作用，一方面，胰岛素可增加瘦素的mRNA表达，增加瘦素的血浆浓度；另一方面，瘦素能直接抑制胰岛素的分泌。脂肪－胰岛反反馈假说认为，在正常状态下，脂肪的堆积引起瘦素分泌的增加，抑制了胰岛素的分泌，以减少脂肪的同化作用，从而减少脂肪的储存。在病理状态下，由于某种原因，使瘦素受体的敏感性下降，对胰岛素分泌抑制的减轻，使正常的脂肪－胰岛轴的反馈机制被破坏，高胰岛素血症随之出现。

　　大泡型或混合型脂肪肝病变的各种病因几乎普遍存在IR发病机制。胰岛素的主要效应器官是肝脏、骨骼肌和脂肪组织，效应器官对胰岛素的敏感性和（或）反应性降低，则表现出IR。由于肝脏和外周脂肪、肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平，出现代偿性高胰岛素血症伴多元代谢紊乱的应激反应。IR促进外周脂解和肝摄取FFA增加、脂氧化酶CYP2E1和CYP4A表达增高及FFA的β氧化障碍；线粒体功能不全的发生加剧脂质过氧化化反应，导致能量稳态失调；铁吸收增加及其及蓄积削弱了胰岛素效应及网状上皮系统功能；IR相关激素如瘦素、雌激素、皮质醇、生长激素、胰高血糖素及IGF等相应增高，以及细胞因子如TNF-α、TGFβ1、IFNγ以及IL－8等增加，进一步介导代谢和免疫功能紊乱。

　　二、脂质紊乱与IR和2型糖尿病（T2DM）

　　高脂饮食饲养的大鼠肝脏、肌肉TG含量增加且与IR程度相关。Pan等对38例葡萄糖耐量正常的Pima印第安人的肌活检和高胰岛素正常血糖钳夹试验发现，肌肉内TG含量与IR显著相关（独立于BMI、体脂百分比和腰围/臀围比）。流行病学研究发现，膳食总的脂肪、饱和脂肪酸含量与空腹和餐后胰岛素水平呈正相关。Paolisso等对190例非糖尿病的Pima印第安人在4年的前瞻性研究分析中发现，空腹FFA升高是T2DM的危险因素。在2两种自发T2DM动物模型Zucker DM大鼠和OLETF大鼠中，发现DM前均有多食、肥胖、腹部脂肪堆积、血FFA和TG升高的表现，而限制摄食、增加运动或给予药物干预后可以避免和减轻高血糖。

　　T2DM中超过85％的人表现为肥胖，肥胖同时又是发生T2DM的一项很强的危险因素。在肥胖和T2DM人群中常存在血FFA、TG、CHOL升高等脂代谢紊乱。脂代谢紊乱在T2DM发病及其并发症中的发生中起作用。过去认为糖尿病的脂代谢异常继发于糖代谢紊乱，最近McGarry及Newgard等学者为首提出脂代谢异常为T2DM及其并发症的原发性病理生理事件。胰岛素抵抗为T2DM的基本病理生理现象，为产生包括糖尿病、高血压、冠心病等代谢综合征的基础。FFA的升高在多个层面影响葡萄糖代谢。在胰岛素作用的靶组织如肌肉、肝脏表现为IR,使肌肉组织的葡萄糖利用减少，肝糖输出增加。在胰腺，短期内FFA升高导致β细胞增生和低Km的葡萄糖代谢，剌激胰岛素分泌，使基础胰岛素分泌增加且对所有代谢物剌激的胰岛素分泌反应均增强。如果IR与胰岛素的高分泌二者相当时，葡萄糖耐量保持正常。但是血FFA长期持续升高，组织脂酰脯酶A更多地酯化为TG,IR加重，而这时β细胞已无法进一步增加胰岛素分泌以对抗IR,和（或）FFA的过度负荷使β细胞功能逐渐受损，出现胰岛素分泌受抑。也就是说，当胰岛素分泌无法与IR相抗衡时，出现高血糖，发生糖尿病。这就是目前所知关于DM发病的脂毒性学说。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是发生T2DM的两个基本代谢缺陷，FFA升高对两者均有明确影响。在2型DM和正常人中，FFA呈剂量依赖性地抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取。FFA对胰岛功能影响的机制包括：影响糖脂代谢的一些酶的活性与基因表达，可能影响前胰岛素原启动子的转录、活化，抑制它的合成速率和mRNA表达，使胰腺内TG含量增加，使β细胞凋亡。

　　在肥胖的啮齿类动物中，脂质在非脂肪组织的蓄积可以导致脂质毒性的并发症，外周脂肪细胞和肝细胞脂肪堆积，通过诱发和加剧IR,促进糖尿病的发生和发展，故有学者将T2DM称为糖尿病脂病。近来研究表明，非脂细胞内脂含量与IR有密切相关性。Maher等研究发现，肥胖、无瘦素应答的fa/fa Zurker糖尿病脂肪肝（ZDF）大鼠的肝脏和胰岛的脂肪生成转录因子：甾体调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）和脂肪生成酶的mRNA水平表达增加，用曲格列酮治疗6周后，可以阻断未治疗的fa/fa大鼠肝脏和胰岛SREBP-1的升高，并避免其发生糖尿病和脂肪肝。脂质萎缩性糖尿病因肝衰竭行肝移植术后18个月，由于并发NASH,其对胰岛素的需求明显增加。提示NASH本身可以导致或加剧IR。

　　三、脂质紊乱导致IR的机制

　　胰岛β细胞功能缺陷：β细胞损害与胰岛淀粉样多肽有关，高FFA浓度与β细胞分泌障碍及凋亡有关。

　　FFA与IR:内脏脂肪组织对脂肪分解的剌激特别敏感，而胰岛素抗脂肪分解的效应减弱，所以内脏脂肪产生FFA比皮下脂肪更多，更易导致脂肪肝和血脂紊乱及IR。现已明确内脏脂肪所产生的FFA进入静脉后的1/2首先到达肝脏，而且明显地使体循环FFA水平增高，后者与上述β细胞的损害以及周围组织IR密切相关。中心性肥胖和（或）高脂肪与高FFA水平有关。而FFA血症是内脏性肥胖引发IR的重要致病因素之一，而由高FFA引起的肌细胞TG含量增高则是FFA引起IR的关健。FFA引发肝脏IR与FFA抑制胰岛素剌激的胰岛素受体（IRS）和IRS－1的酪氨酸磷酸化，与多部位抑制胰岛素信号传递有关。

　　细胞因子与IR:内脏型肥胖患者腹内脂肪组织中TACE（TNF-α转换酶）水平增高，因此体内TNF-α活性增强。后者可导致IR与高胰岛素血症，进而促进脂肪合成，加重肥胖；但TNF-α本身又可在多方面限制脂肪细胞进一步成熟与形成脂肪堆积，使FFA水平增高。Lin等提出TNF-α在脂肪变性进展中具有核心作用，他们强调TNFa可以导致胰岛素抵抗，而二甲双胍可通过降低肝内TNF-α的产生来改善肝脏对胰岛素的敏感性和减轻脂肪肝的程度，TNF-α表达下降伴有SREBP-1表达下调和脂肪变性的改善，同时UCP2表达下降。提示TNF-α可以上调UCP2,后者导致ATP耗竭并具有肝毒性。二者均可导致脂肪变性，其中TNF-α是一个中心“开关”。

　　脂肪肝伴IR及高INS血症的机制：用四环素诱导的Albino大鼠脂肪肝模型探讨脂肪肝IR及高INS血症的产生机制，证实脂肪肝大鼠较正常对照大鼠对胰岛素敏感性减低，经胰腺静脉采血证实高INS血症系胰腺高分泌INS所致，而非肝对INS降解除减少。有学者对19例NASH进行1:1配对病例对照研究。根据EGIR,47%的NASH病例合并MS。根据OGTT,糖耐量异常5例，空腹血糖增高1例。研究发现NASH组胰岛素敏感性下降，胰岛素分泌增加，但肝脏对胰岛素的摄取无改变。

　　四、改善胰岛素抵抗在脂肪肝防治中的作用

　　肝脂肪变性可见于很大一部分肥胖的人群中，通常伴有IR和高TG血症。尽管其自身是良性的，脂肪变性可以使肝脏处于易于发展为脂肪性肝炎（NASH）的危险中。NAFL的治疗现在主要为节食和减肥，尚缺乏确切的药物治疗方法。由于糖尿病是NAFL的一个主要的并存疾病，因此降低TG或提高胰岛素敏感性的药物治疗对NAFL可能有益。

　　二甲双胍是一个广泛应用于临床的口服抗糖尿病药物，可以增加胰岛素对肝脏的敏感性，并降低肝葡萄糖的合成。另一类抗糖尿病药物是噻唑烷二酮类，这些化合物是PPAR-γ的配体，在脂肪细胞内有较高的表达水平。噻唑烷二酮可以增加脂肪组织对胰岛素的敏感性。尽管噻唑烷二酮家族中的曲格列酮现在已被禁用。但rosiglitazone和pioglitazone仍在应用。这两种药物和二甲双胍一起提供了一种潜在的双向治疗肝脂肪变性和NASH的方法，伴有IR的NASH患者可能需要进行抗糖尿病治疗。但是由于脂肪变性和NASH发病确切机制仍有争论，在脂肪变性与其伴随因素（TNF-α和UCP2表达增加，IR,高血糖和高TG血症）的因素关系明确前，对于脂肪变性治疗采用抗糖尿病药物可能需持谨慎态度。当前伴随IR病人的代谢异常及其在导致脂肪变性和NASH中的确切机制尚不清楚。因此，明确IR在NAFL 病人中的组织定位及外周和肝脏对胰岛素敏感性的差异，对阐明NASH的发病机制可以提供有价值的证据。而如能更好的理解发生于部分（而非全部）在脂肪变性基础上发生的坏死性炎症及伴有的代谢异常，可能有助于发现NASH新的干预措施。

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