肾脏移植当前进展及展望

      我们知道肾移植是开展最早也是例数最多的器官移植，据1999年美国移植登记处资料，该年全世界581个移植中心共行肾移植26,223例，截至1999年，全世界肾移植总数已超过473,597例。其人/肾的一年存活率都已超过90%，在肾移植累积总数超1000例的大移植中心三年的移植肾存活率也平均达到80%；但是其10年存活率平均仍低于50%。我国目前年肾移植例数已接近5000例，大移植中心的人/肾近远期生存率已达到国际先进水平。尽管肾移植取得如此巨大的成绩，并使其日益成为一种常规手术，但是由于供体的短缺，使得只有少部分尿毒症患者有机会接受移植；其次，由于免疫抑制剂的副作用，使肾移植受者处于感染及肿瘤的高风险中；再者，移植肾的长期存活并没能显著地提高。为了使更多尿毒症患者能得到长期生存，近年肾移植在四个关键方面有所新进展，同时如何解决这四个关键方面也是肾移植在21世纪面临的挑战：（1）新型免疫抑制剂的研制及运用，以期获得合理的免疫抑制治疗；（2）慢性排斥的机理研究及克服慢排；（3）免疫耐受的诱导及新的治疗靶点的研究；（4）增加可利用的器官数。

 

 

1.  第一类免疫抑制剂包括最早使用的糖皮质激素、硫唑嘌呤以及随后出现的抗淋巴细胞球蛋白等。此类药物的特点是非特异性和具有广泛的免疫抑制作用。

 

2.   第二类有环孢素A（CSA）和普乐可复（FK506）。环孢素在八十年代中期广泛应用于临床后，使尸体肾移植的一年存活率从50%提高到90%；FK506与环孢素结构不同，但作用机制类似，因此这一类药物也被称为钙调神经蛋白抑制剂。临床观察发现，尽管CSA运用后提高了一年移植物存活率，但对移植物半寿期延长仅产生有限的影响。移植肾长期存活不能提高的主要原因是慢性移植肾肾病（CAN），而CSA可引起药物相关的肾血管收缩，减少肾小球滤过率，引起肾间质纤维化，反而是引起CAN的原因，因此如何减少钙调神经蛋白抑制剂的肾毒性，小剂量甚至停用CSA的免疫抑制方案成为近年研究的热点。

 

与此同时，如何合理地用好CSA也是近年研究的另一个热点。众所周知，CSA剂型的改革，改善了药物的吸收及代谢，提高了疗效，减少了毒副作用，也使通过药物代谢动力学来合理调整环孢素剂量成为临床可行。通过对CSA的药物浓度AUC分析及对CSA峰值抗排斥作用机制的认识，不少单位正逐步接受以AUC或简化的AUC测定方法甚至单纯C2来调整环孢素用量，而非习惯地运用不精确的CSA谷值作为调整CSA用量的依据。

 

FK506尽管与CSA作用机制类似，但其活性约为环孢素的10—100倍，抗排斥作用强，在慢排及难治性排斥的治疗上可能优于CSA，以FK506与霉酚酸结合的免疫抑制方案的报道日益增多，将可能成为标准治疗方案之一。

 

3.第三类以霉酚酸酯（MMF）及雷帕霉素（RPM）为代表。MMF是通过阻断次黄嘌呤单磷酸脱氢酶抑制T和B淋巴细胞增殖，其不仅抑制细胞毒T细胞的基因表达，而且阻断抗体生成。MMF应用有三大优势：①MMF用于预防急性排斥使排斥发生率下降一半以上，许多移植中心在三联治疗中将AZA替换成MMF；②MMF可以有效地治疗急性难治排斥及首次发生的细胞性排斥，使移植肾失功及抗淋巴细胞制剂的应用率都减少一半以上；③MMF较强的抗排斥作用，使小剂量应用甚至停用CSA的治疗方案成为可能，因此在CAN的治疗上具有一定的优势。RPM与FK506结构类似，但作用机制不同，肾毒性低，免疫抑制作用强，目前正逐步应用于临床，有望成为一种基础的免疫抑制剂。

 

4.第四类是最新的免疫抑制剂，如抗IL-2R单克隆抗体（Zenapax和SDZ CHI 621等），抗CD40L单克隆抗体，FTY720等。IL-2R单克隆抗体，因其高选择性，副作用少，有可能诱导免疫耐受等优点，已在临床上广泛应用。

 

FTY720与传统的免疫抑制剂结构完全不同，其选择性地作用于淋巴细胞，引起其凋亡或归巢入淋巴结中，从而减少外周淋巴细胞数，但对粒细胞及单核细胞的活性不产生影响，与CSA和RPM有协同作用。因此FTY720可能是一种低毒，特异性强，颇有前景的免疫抑制剂。

 

我们也看到任何一种免疫抑制剂，任何一种免疫抑制方案都将面临最大抗排斥效果及最小毒副作用相互制约的矛盾。研制新型免疫抑制剂，合理运用每种免疫抑制剂及免疫抑制方案，一直是器官移植研究的重点。

 

 

CAN是移植肾失功的重要原因，近期针对CAN的研究主要是对其发病机制有了较深入的进展。

 

1.CAN的免疫因素：如排斥、免疫抑制剂剂量不足、HLA匹配等；

 

2.CAN的非免疫因素：如冷缺血时间延长，供肾本身的损伤，供肾大小与受者体重的不匹配，高脂血症，CMV感染，免疫抑制剂肾毒性等。

 

3.CAN的防治：迄今CAN尚无明确有效的处理方法，主要针对CAN的各危险因素进行预防，包括：（1）提高移植手术技巧；（2）选择HLA配合较好的供肾；（3）合理使用钙调免疫抑制剂及使用有效和肾毒性少的新免疫抑制剂及方案；（4）预防病毒感染，等。

 

 

不用免疫抑制，而使移植器官能长期存活即免疫耐受，是当前也是今后器官移植研究的热点。最近提出的“接近耐受”（almost tolerance）即采用有效措施后仅需小剂量免疫抑制剂，就能保持良好的移植肾功能，目前正在研究的方法包括：供体特异性输注，特殊抗体的应用，基因修饰等。

 

 

由于供体缺乏，仅10%左右的尿毒症患者有机会接受肾移植，为了解决这日益尖锐的矛盾，任何可行的扩大供体来源的方法都要考虑，如老年供体、无心跳供体、边缘条件供体等运用于临床也是目前及今后一段时间值得探讨的课题。

 

 

在美国活体捐肾肾移植约占28%，并且数量还在逐年上升。为了尽量减少亲属供体捐肾手术的损伤，减少疼痛、感染，及切口疝的发生率，缩短住院时间，腹腔镜下供体肾切除术运用逐渐广泛。随着手术技巧的成熟，目前已成为国外一些大中心行活体供肾切除的常规手术方法，与常规取肾手术相比，视野好，平均取肾时间短，热缺乏时间控制在理想范围，供体已几乎没有并发症，且恢复时间快，受者的移植肾功能也未受到明显影响。

 

 

为了充分利用有限的供肾资源，尽量作到供受、者的HLA匹配，提高肾移植受者的长期存活，供肾地域分配势在必行。

 

 

异种移植存在着四个难点：超急性排斥反应，血管性排斥反应，细胞性排斥反应及人畜共患病。过去几年中异种移植已取得较大进展。尤其认识到Galα1-3GaL在超排发生中的作用，通过抑制供体Galα1-3GaL的表达，抑制受者补体系统，已能控制超排。但其余三个难点尚未有突破性进展，因此异种移植运用到临床尚有距离。