汉奈佳(马来酸奈拉替尼片)

【汉奈佳适应症】
适用于人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。
【汉奈佳用法用量】
预防腹泻
推荐在治疗的前2个周期(56天)期间给予止泻药预防，并应在首剂奈拉替尼给药时开始(见[用法用量]剂量调整、[注意事项])。
指导患者按照表1所示服用洛哌丁胺，调整使用频率将每日排便控制在1-2次。
表1：洛哌丁胺预防性用药

奈拉替尼用药时间：第1-2周(第1-14天)洛哌丁胺剂量和服药频率4mg，每日三次
奈拉替尼用药时间：第3-4周(第15-28天)洛哌丁胺剂量和服药频率4mg，每日两次
奈拉替尼用药时间：第5-8周(第29-56天)洛哌丁胺剂量和服药频率4mg，每日两次
奈拉替尼用药时间：第9-52周(第57-365天)洛哌丁胺剂量和服药频率4mg按需使用，不得超过16mg/天

根据临床需要，可以通过暂时中断奈拉替尼给药或减少其用药剂量来控制腹泻(见[用法用量]剂量调整)。
推荐剂量及方案
奈拉替尼的推荐剂量为240mg(6片)，每天一次，随餐服用，连续用药一年。
指导患者在每天大致同一时间服用奈拉替尼。应整片吞服奈拉替尼(药片在吞服前不得咀嚼、压碎或劈开)。
如果患者漏服，不得补服漏服的剂量，应指导患者按每日剂量于次日重新服用奈拉替尼。
剂量调整
针对不良反应的剂量调整
建议根据个体安全性与耐受情况调整奈拉替尼的剂量。可能需要中断给药和/或减少剂量来控制某些不良反应，参见表2至表5。对于未能从治疗相关毒性中恢复至0-1级、有导致治疗延迟＞3周的毒性或不能耐受每天120mg的患者，停止使用奈拉替尼。如临床指征所示，其他临床情况可能会导致剂量调整(例如不可耐受的毒性，持续性的2级不良反应等)。
表2：针对不良反应的奈拉替尼剂量调整
剂量水平推荐起始剂量奈拉替尼剂量每日240mg
剂量水平第一次剂量减少奈拉替尼剂量每日200mg
剂量水平第二次剂量减少奈拉替尼剂量每日160mg
剂量水平第三次剂量减少奈拉替尼剂量每日120mg

表3：奈拉替尼剂量调整和管理-全身毒性1

毒性严重程度23级措施停止使用奈拉替尼直至3周内恢复至≤1级或基线。之后，以下一个较低剂量水平重新服用奈拉替尼。
毒性严重程度24级措施永久停用奈拉替尼。


1参考下面的表4和表5来管理腹泻和肝脏毒性
2根据CTCAEv4.0
针对腹泻的剂量调整
腹泻管理需要通过正确使用止泻药、饮食改变以及适当调整奈拉替尼剂量。表4中列出了在腹泻情况下奈拉替尼剂量调整的指南。
表4：针对腹泻的剂量调整
腹泻的严重程度1：?1级腹泻[每天排便次数比基线增加＜4次]
?持续＜5天的2级腹泻[每天排便次数比基线增加4-6次]
?持续≤2天的3级腹泻[每天大便次数相对于基线增加≥7次；失禁；需住院治疗；日常生活自理能力受限]
措施：?调整止泻治疗
?饮食调整
?为防止脱水应维持约2升的液体摄入
?一旦腹泻缓解为≤1级或基线水平，则在服用奈拉替尼时给予洛哌丁胺每次4mg
腹泻的严重程度1
任何等级的并发症2
?持续5天或更长时间的2级腹泻3
?持续超过2天的3级腹泻3：
措施?暂停奈拉替尼治疗
?饮食调整
?为防止脱水应维持约2升的液体摄入
?如果在一周或者更短时间内将腹泻缓解至0-1级，则采用相同剂量重新开始奈拉替尼治疗。
?如果在超过一周时间内将腹泻缓解至0-1级，则在降低剂量下重新开始奈拉替尼治疗(见表2)
?一旦腹泻缓解为≤1级或基线水平，则在重新开始服用奈拉替尼时给予洛哌丁胺每次4mg

?4级腹泻[危及生命；需要紧急医疗干预]永久终止奈拉替尼治疗
每天120mg剂量下腹泻程度达2级或更高永久终止奈拉替尼治疗
1根据CTCAEv4.0
2并发症包括脱水、发热、低血压、肾衰或3或4级中性粒细胞减少症
3尽管接受了最佳药物治疗
针对肝脏损害的剂量调整
?重度肝脏损害患者(ChildPughC)中奈拉替尼起始剂量降低至80mg。对于轻度至中度肝脏损害(ChildPughA或B)患者，不推荐剂量调整(见[不良反应]及[药理毒理])。
针对肝脏毒性的剂量调整
?表5中列出了肝脏毒性情况下奈拉替尼剂量调整的指南。对于发生需要静脉输液治疗的≥3级腹泻或任何肝脏毒性的体征或症状，如疲乏加重、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹或嗜酸粒细胞增多的患者，应评估肝功能的变化。肝脏毒性评价期间还应收集分段胆红素和凝血酶原时间(见[注意事项])。
表5：针对肝脏毒性的剂量调整
肝脏毒性的严重程度1?3级ALT(＞5-20×ULN2)或
?3级胆红素(＞3-10×ULN)
措施
停用奈拉替尼直至恢复至≤1级
?评估其它原因
?如果在3周内恢复至≤1级，则在下一个较低剂量水平重新服用奈拉替尼。减少一次剂量后再次发生3级ALT或胆红素增高，则永久停用奈拉替尼
肝脏毒性的严重程度1??4级ALT(＞20×ULN)或
?4级胆红素(＞10×ULN)
措施
?永久停用奈拉替尼
?评估其它原因
1根据CTCAEv4.0
2ALT=丙氨酸氨基转移酶；ULN=正常值上限
联合使用降低胃酸的药物
质子泵抑制剂(PPI)：避免与奈拉替尼联合用药(见[药物相互作用])。
H2受体拮抗剂：在下一剂H2受体拮抗剂给药前至少2小时或在H2受体拮抗剂给药后10小时服用奈拉替尼(见[药物相互作用])。
抗酸药：在抗酸药给药3小时后方可给予奈拉替尼(见[药物相互作用])。
【汉奈佳注意事项】
腹泻
奈拉替尼治疗期间曾报告了重度腹泻及由腹泻引起的并发症，如脱水、低血压和肾衰。在ExteNET研究中，95％的奈拉替尼治疗患者报告了腹泻，研究未使用任何预防性止泻药。在奈拉替尼组中，3级腹泻发生率为40％，4级腹泻发生率为0.1％。大多数患者(93％)在治疗的第一个月发生腹泻，至首次发生≥3级腹泻的中位时间为8天(范围，1-350)，≥3级腹泻的中位累积持续时间为5天(范围，1-139)(见[不良反应])。
预防性使用止泻药可降低腹泻发生率和腹泻的严重程度。指导患者于第一剂奈拉替尼给药时即开始预防性服用止泻药洛哌丁胺，持续用药2个周期(56天)(见[用法用量]止泻药预防)。根据临床需要可考虑在洛哌丁胺基础上添加其他药物(见[不良反应])。
监测患者的腹泻情况，并按需使用额外的止泻药进行治疗。发生重度腹泻伴脱水时，可按需补充液体和电解质、中断奈拉替尼、减少后续的奈拉替尼给药剂量(见[用法用量]剂量调整)。3级/4级腹泻或任何等级的出现并发症(脱水、发热、中性粒细胞减少症)的腹泻，应根据临床指征行粪便培养，以排除感染性因素。
肝脏毒性
奈拉替尼与肝脏毒性(特征为肝酶升高)有关。在ExteNET研究中，9.7％的患者发生丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高≥2×ULN，5.1％的患者发生天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高≥2×ULN，1.7％的患者发生AST或ALT升高＞5×ULN(≥3级)。由于肝脏毒性或转氨酶升高导致停药的患者为1.7％。
开始治疗后的前3个月应每月监测总胆红素、AST、ALT和碱性磷酸酶，然后在治疗期间每3个月监测总胆红素、AST、ALT和碱性磷酸酶，并结合临床指征。在发生3级腹泻或有肝脏毒性体征或症状(如疲乏加重、恶心、呕吐、右上腹压痛、发热、皮疹或嗜酸粒细胞增多)的患者中也应检测这些指标(见[用法用量]剂量调整及[不良反应])。
胚胎-胎儿毒性
基于动物研究发现及其作用机制，给予妊娠女性奈拉替尼治疗可能引起胎儿伤害。在动物生殖研究的器官发生过程中将奈拉替尼给予妊娠兔，在母体AUC约为接受临床推荐剂量的患者AUC的0.2倍时可导致流产、胚胎-胎仔死亡和胎仔异常。应告知妊娠女性奈拉替尼对胎儿的潜在风险。建议育龄女性在治疗期间和最后一剂给药后至少1个月内采取有效的避孕措施；如果男性患者的女性伴侣有生殖能力，建议在治疗期间和最后一剂奈拉替尼后3个月内采取有效的避孕措施。
(见[孕妇及哺乳期妇女用药]及[药理毒理])。
肝脏损害
对于轻度至中度肝脏功能损害(ChildPughA或B)的患者无需调整剂量。患有重度肝脏功能损伤(ChildPughC类)的患者奈拉替尼清除率降低，Cmax和AUC增加，因此对于此类患者应该降低奈拉替尼的剂量(见[用法用量]及[药理毒理])。
【汉奈佳禁忌】
无
【汉奈佳性状】
汉奈佳为红色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色至黄色。
【汉奈佳有效期】
24个月
【汉奈佳批准文号】
国药准字H20244222
【汉奈佳生产企业】
药源生物科技（启东）有限公司