申复宁(富马酸二甲酯肠溶胶囊)

【申复宁适应症】
申复宁用于复发型多发性硬化成年患者的治疗：包括临床孤立综合征、复发缓解型、活动性继发进展型。
【申复宁用法用量】
一般信息
申复宁的起始剂量为120mg每日两次，口服。7天后，剂量应增加至维持剂量240mg每日两次，口服。若对维持剂量不耐受，则可考虑剂量暂时减少至120mg每日两次。在4周内应恢复推荐剂量240mg每日两次。若恢复至维持剂量仍无法耐受，应考虑停用申复宁。随餐服用申复宁可降低潮红的发生率。或者，在服用申复宁前30分钟服用非肠溶包衣阿司匹林(最高剂量为325mg)，可降低潮红的发生率或严重程度(参见[药代动力学])。
申复宁应整粒吞服,不得压碎或咀嚼，胶囊内容物不得洒在食物上。申复宁可随餐服用或不随餐服用。
开始治疗前的血液检查
在开始治疗前获取全血细胞计数(CBC)(包括淋巴细胞计数)(参见[注意事项])。
在采用申复宁治疗前获取血清转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素水平(参见[注意事项])。
特殊人群
无需根据体重、性别和年龄调整剂量。
目前尚未在肝损伤或肾损伤受试者中开展研究。然而，这两种情况预计不会影响对富马酸单甲酯(MMF)的暴露量，因此无需调整剂量。
【申复宁注意事项】
速发过敏反应和血管性水肿
首剂给药后或在治疗期间的任何时候，申复宁可能会引发速发过敏反应和血管性水肿。体征和症状包括呼吸困难、荨麻疹及喉咙肿胀和舌肿胀。如果患者出现速发过敏反应或血管性水肿的症状或体征，应按指示停用申复宁并立即就医。
进行性多灶性白质脑病
多发性硬化(MS)患者经申复宁治疗后，曾发生过进行性多灶性白质脑病(PML)。PML是JC病毒(JCV)引起的一种脑部机会性病毒感染，通常仅发生在免疫力受损患者身上，往往会造成死亡或重度残疾。曾有一例连续4年服用申复宁的患者在参与临床试验期间发生致死性PML。在临床试验期间，患者在服用申复宁的同时出现持续性淋巴细胞减少症(淋巴细胞计数持续3.5年显著＜0.5×109/L)(参见[注意事项])。该患者并未出现其他会导致免疫系统功能受损的全身性疾病，先前也未接受过已知会引发PML的那他珠单抗治疗。患者也未同时服用任何免疫抑制或免疫调节药物。
药品上市后，在出现淋巴细胞减少症(＜0.9×109/L)的情况下也曾发生过PML。虽然淋巴细胞减少症对前述病例的作用是不确定的，但大多数PML病例发生于淋巴细胞计数＜0.8×109/L持续6个月以上的患者中。
在出现提示PML的首个体征或症状时，停用申复宁并进行适当的诊断评估。与PML相关的典型症状是多种多样的，可在数天到数周内进展，包括身体一侧的进行性无力或肢体笨拙，视觉障碍和思维、记忆和方向的改变，导致意识模糊和人格改变。
在出现临床体征或症状之前，MRI结果可能是明显的。在接受与PML相关的其他MS药物治疗的患者中，根据MRI结果，以及在不存在PML特异性临床体征或症状的情况下对脑脊液中JCVDNA的检测，诊断并报告了PML病例。许多患者随后出现PML症状。因此，采用MRI监测可能与PML相一致的体征也许是有用的，任何可疑结果都应进一步调查，才能对PML(如存在)及早诊断。与诊断时具有典型临床体征和症状的PML患者相比，初始无症状的PML患者停用引发PML的另一种MS药物后，PML相关的死亡率和发病率较低。目前尚不明确前述差异是由于及早发现和停止MS治疗，还是由于患者的病情差异。
带状疱疹和其他严重机会性感染
使用申复宁曾发生带状疱疹严重病例，包括播散性带状疱疹、眼部带状疱疹、带状疱疹脑膜脑炎和带状疱疹脊膜脊髓炎。这些事件可能在治疗期间的任何时间发生。监测接受申复宁治疗患者的带状疱疹体征和症状。如果发生带状疱疹，应针对带状疱疹给予适当治疗。
使用申复宁还发生过其他严重机会性感染，包括严重病毒(单纯疱疹病毒、西尼罗河病毒、巨细胞病毒)、真菌(念珠菌和曲霉菌)和细菌(诺卡菌、单核细胞增生李斯特菌、结核分枝杆菌)感染病例。在淋巴细胞绝对计数(ALC)减少的患者以及ALC正常的患者中均报告了这些感染。这些感染累及脑、脑膜、脊髓、胃肠道、肺、皮肤、眼和耳。症状和体征符合这些感染中任何一种的患者应及时进行诊断评估，并接受适当的治疗。
带状疱疹或其他严重感染患者考虑暂停申复宁治疗，直至感染痊愈(参见[不良反应])。
淋巴细胞减少症
申复宁可能会降低淋巴细胞计数。在MS安慰剂对照试验中，在申复宁治疗的第一年内，平均淋巴细胞计数大约下降30％，然后保持稳定。停用申复宁后四周内，平均淋巴细胞计数增加，但未恢复至基线水平。6％的申复宁患者和＜1％的安慰剂患者的淋巴细胞计数＜0.5×109/L(正常下限为0.91×109/L)。经申复宁或安慰剂治疗的患者发生感染(分别为60％和58％)和严重感染(分别为2％和2％)的几率是相似的。在对照试验中，淋巴细胞计数＜0.8×109/L或＜0.5×109/L的患者的严重感染发生率并未增加，虽然在一项扩展试验中有一例患者在持续性淋巴细胞减少症(淋巴细胞计数持续3.5年显著＜0.5×109/L)的情况下出现PML(参见[注意事项])。
在对照和非对照临床试验中，2％的患者的淋巴细胞计数小于＜0.5×109/L持续至少6个月，该组绝大多数患者在继续治疗后淋巴细胞计数仍然＜0.5×109/L。目前尚未在先前淋巴细胞计数较低的患者中对申复宁进行研究。
按临床指征，在开始服用申复宁之前、开始治疗后6个月及之后每6～12个月，进行CBC(包括淋巴细胞计数)检查。若淋巴细胞计数持续六个月以上＜0.5×109/L，则考虑中断申复宁。考虑到淋巴细胞计数有可能延迟恢复，若因淋巴细胞减少而停用或中断申复宁，则继续获取淋巴细胞计数直到其恢复为止。考虑停止对严重感染患者的治疗，直至痊愈。关于决定是否重新开始申复宁治疗应根据临床情况具体分析。
肝损伤
在药品上市后，经申复宁治疗的患者中出现具有临床意义的肝损伤病例。发病时间从开始申复宁治疗后数天到数个月不等。肝损伤的体征和症状包括：血清转氨酶升高至正常上限的5倍以上，总胆红素升高到正常上限的2倍以上。上述异常在中止治疗后消退。有些病例需入院治疗。并无任一病例导致肝衰竭、肝移植或死亡。然而，新的血清转氨酶升高与药物诱发的肝细胞损伤引起的胆红素水平升高相结合，是严重肝损伤的重要预测因素，严重肝损伤可能会导致某些患者出现急性肝衰竭、肝移植或死亡。
在对照试验中出现肝转氨酶升高(最多不超过正常上限的3倍)(参见[不良反应])。
按临床指征，在开始服用申复宁之前以及治疗期间，获取血清转氨酶、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素水平。如果怀疑申复宁诱发具有临床意义的肝损伤，则停用申复宁。
潮红
申复宁可能会引发潮红(如：温热、发红、瘙痒和/或烧灼感)。在临床试验中，40％经申复宁治疗的患者都会出现潮红。潮红症状通常在开始服用申复宁后很快出现，通常随着时间的推移会有所改善或痊愈。绝大多数患者出现的潮红为轻度或中度。3％的患者因潮红而停用申复宁，不到1％的患者出现严重的潮红症状，这些症状不危及生命，但需入院治疗。随餐服用申复宁可降低潮红的发生率。或者，在服用申复宁前30分钟服用非肠溶包衣阿司匹林(最高剂量为325mg)，可降低潮红的发生率或严重程度(参见[用法用量]和[药代动力学])。
【申复宁禁忌】
申复宁禁用于已知对富马酸二甲酯或申复宁的任何辅料具有超敏反应的患者，反应包括速发过敏反应和血管性水肿(参见[注意事项])
【申复宁性状】
申复宁为硬胶囊，内容物为白色或类白色的肠溶微片。
【申复宁有效期】
36个月
【申复宁批准文号】
(1)国药准字H20244580;
(2)国药准字H20244581