乐沙定(注射用奥沙利铂)

【乐沙定适应症】
与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用于：
-转移性结直肠癌的一线治疗。
-原发肿瘤完全切除后的III期（Duke‘sC期）结肠癌的辅助治疗。
-不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌（HCC）的治疗。
与卡培他滨联合（XELOX）用于II期或III期胃腺癌患者根治切除术后的辅助化疗。
【乐沙定用法用量】
推荐剂量：
限成人使用
奥沙利铂与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合应用于以下适应症时的推荐剂量：
辅助治疗结肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2（静脉滴注）每2周重复一次，共12个周期（6个月）。
治疗转移性结直肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2（静脉滴注）每2周重复一次，或130mg/m2（静脉滴注）每3周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应，或遵医嘱使用。
治疗不可手术切除的肝细胞癌时，在奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸FOLFOX4方案中，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2（静脉滴注）每2周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。（见临床试验）
奥沙利铂主要用于以5-氟尿嘧啶持续输注为基础的联合方案中。在双周重复治疗方案中，5-氟尿嘧啶采用推注与持续输注联合的给药方式。5-氟尿嘧啶和亚叶酸的使用信息参见各自的说明书。
奥沙利铂与卡培他滨联合（XELOX）用于II期或III期胃腺癌患者的辅助化疗时的推荐剂量：
用于II期或III期胃腺癌患者的辅助化疗时，奥沙利铂推荐剂量为130mg/m2，静脉输注2个小时，重复给药3周；同时，口服给予卡培他滨1000mg/m2，每日2次，治疗2周后停药1周。在对患者给予奥沙利铂后的当天即可开始卡培他滨的治疗，奥沙利铂必须在卡培他滨之前完成给药。卡培他滨更为详细的用药信息，参见卡培他滨的药品说明书。
奥沙利铂应按照患者的耐受程度进行剂量调整（见注意事项中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。
高危人群：
肾功能受损者
在有不同程度肾功能受损的消化道肿瘤患者中，奥沙利铂（每2周静脉输注2小时，最多12个周期）联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸（FOLFOX4）治疗，通过对平均肌酐清除率的进行评估，未发现奥沙利铂对肾功能有进一步的影响。
在患者群之间的安全性数据相似。但肾功能受损的患者的暴露持续时间相对短，轻度、中度及重度肾功能受损患者的中位暴露持续时间分别为4、6和3个周期；肾功能正常的患者的暴露持续时间则为9个周期。在肾功能受损的患者群中更多的患者因不良反应而终止治疗。严重肾功能受损患者的奥沙利铂起始剂量已降低至65mg/m2。
肾功能正常或轻度及中度肾功能受损的患者，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2；严重肾脏功能受损患者，奥沙利铂推荐的起始剂量应降低至65mg/m2（见注意事项中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。
肝功能受损者
在一项I期临床研究中，包括了不同程度（从无到严重）肝功能受损的成年癌症患者，这些患者接受了奥沙利铂单一用药，持续2小时输注，每三周一个疗程的治疗。奥沙利铂的初始剂量建立在肝脏功能异常程度基础上，然后，不管肝脏功能受损的程度如何（从无到严重），均将给药剂量增加到130mg/m2。总体而言，所观察到的毒性的严重程度和类型为奥沙利铂应用中所预期的毒性。没有观察到总体毒性增加与肝脏功能恶化之间的相关性。在肝脏功能受损程度不同的各治疗组之间，事件的发生率没有任何差异。
在临床研究中，对肝功能异常者不需要进行特别的剂量调整。
老年患者
对于年龄超过65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶（5-FU）联合应用，都未见严重毒性反应增加。因此，对于老年患者，不需特殊的剂量调整。
用法：
奥沙利铂用于静脉滴注。
奥沙利铂使用时无需水化。
将奥沙利铂溶于5％葡萄糖溶液250-500ml中（以便达到0.2mg/ml及以上的浓度），通过外周或中央静脉与亚叶酸静脉输注液（溶解在5％葡萄糖溶液中）持续静脉滴注2～6小时。奥沙利铂与亚叶酸可通过在注射部位前使用Y型输液管连接器同时给予，置Y形管于紧靠静脉穿刺端,但是两种药物不能混入同一个输液袋中。亚叶酸不能含有辅料氨丁三醇并且只能用5％葡萄糖等渗溶液稀释，不能用碱溶液或氯化钠溶液或含氯离子溶液配制。
奥沙利铂必须在5-氟尿嘧啶前滴注。
如果漏于血管外，必须立即终止给药。
使用指导
奥沙利铂必须在使用前配制和进一步稀释。必须用规定的溶液来溶解和稀释冻干粉制剂。
使用操作说明
与其他细胞毒药物一样，使用和配制奥沙利铂必须遵照注意事项小心谨慎地进行。
操作指导
医务人员和护士在处置这一细胞毒药物时，在每一个步骤都应谨慎操作，以保证自己和周围环境的安全。
细胞毒药物注射必须由经过专业训练、并有医药知识的专业人士来进行，以确保环境的安全，尤其是配制者自身的安全。为达到这一目的，需要一个专用的区域。在这一区域内禁止吸烟、吃东西和喝水。
配制者必须有良好的装备。要有长袖的工作服、防护面具、帽子、防护眼镜、一次性消毒手套，工作台要有防护罩，废弃物应有专门的置放容器。
患者的排泄物和呕吐物必须妥善处理。
怀孕妇女应避免接触细胞毒药物。
任何打破的容器，必须当作污染物同样小心的处理。污染的废物应在贴有标签的硬质容器中焚烧掉。见下面的“废弃物处理”部分。
如果奥沙利铂浓缩物、配制的溶液或注射液接触到皮肤，应立即用大量的水冲洗。
使用时的特殊注意事项
●不得使用含铝的注射材料。
●未经稀释不得使用。
●不得用盐溶液配制或稀释乐沙定。
●不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用，（特别是5-氟尿嘧啶、碱性溶液、氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品）。
●输注奥沙利铂后，需冲洗输液管。
●只能使用推荐的溶剂（见后）。
●如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且应该按照法规要求对危险品的处理原则进行销毁。
溶液的配制
●配制溶液时应使用注射用水或5％葡萄糖溶液。
●50mg包装需加入10ml溶剂，使奥沙利铂浓度达到5.0mg/ml。
从微生物学和化学角度，配制的溶液必须立即用5％葡萄糖溶液稀释。
使用前应检查其透明度，只有澄清的没有沉淀的溶液才能使用。
乐沙定为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。
注射前稀释
从瓶中取出配制的溶液，立即用250～500ml的5％的葡萄糖溶液稀释成0.2mg/ml以上的浓度的溶液，然后静脉输注。
正常情况下，溶液的物理化学稳定性在2℃到8℃之间可保存24小时。
从微生物学和化学角度看，此溶液应立即使用。
如果不立即使用，使用者必须保证使用前其贮存的时间和条件，正常情况下在2℃到8℃之间不应超过24小时，除非稀释是在可控、确认无菌的条件下进行。
使用前应检查其透明度，只有澄清而无沉淀的溶液才能使用。
乐沙定为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。
不得用盐溶液配制和稀释乐沙定。
输注
奥沙利铂应用时不需要预先水化。
奥沙利铂稀释于250～500ml的5％的葡萄糖溶液中稀释成0.2mg/ml以上的浓度的溶液，必须通过外周或中央静脉滴注2-6小时。
当奥沙利铂与5-氟尿嘧啶合用时，奥沙利铂应先于5-氟尿嘧啶使用。
废弃物处理
任何剩余药品，以及用于配制、稀释和注射用的所有物品，必须按照细胞毒药物的标准医院程序和毒性废弃物处理的现行法律规定进行销毁。
【乐沙定注意事项】
特殊警告和特殊使用注意事项
奥沙利铂应在专门的肿瘤机构内应用，并在有经验的肿瘤医生的监督下使用。
用于孕妇时，请参见孕妇及哺乳期妇女用药
●对重度肾功能不全患者应用尚缺乏足够的安全性研究的资料。因此，此类患者用药前应该权衡利弊。此种情况下，必须密切监测肾功能，并且奥沙利铂推荐起始剂量为65mg/m2（见用法用量中“高危人群”）。
●给药过程中应严密监测过敏症状。奥沙利铂在任何给药周期都可能发生过敏反应过敏症状可在任何周期发生。包括速发过敏反应。一旦发生过敏反应需立即停药并做相应的治疗。可选择肾上腺素、糖皮质激素和抗组胺药等药物进行治疗。发生过敏反应的患者禁止再次使用奥沙利铂。
●如有外渗发生，应立即终止滴注并采取局部处理措施以改善症状。
●应仔细监测奥沙利铂的感觉性外周神经毒性，特别是与其它有特定神经系统毒性的药物合用时。每次治疗前都要进行神经系统检查，以后定期复查。
●如果以2小时内滴注完奥沙利铂的速度给药时，患者出现急性喉痉挛，下次滴注时，应将滴注时间延长至6小时。为了防止出现这样的痉挛，应该告知患者，在奥沙利铂给药期间或给药后数小时内，避免暴露于冷环境中，避免进食未加工的/冷的食物或/和冷饮。
?如果患者出现神经系统症状（感觉障碍、痉挛），那么依据症状持续的时间和严重程度推荐以下方法调整奥沙利铂的剂量。
→如果症状持续7天以上而且较严重，应将奥沙利铂的剂量从85mg/m2减至65mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗）。
→如果无功能损害的感觉异常一直持续到下一周期，奥沙利铂的剂量从85减至65mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗）。
→如果出现功能不全的感觉异常一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂。
→如果在停止使用奥沙利铂后，这些症状有所改善，可考虑继续奥沙利铂治疗。
●应告知患者治疗停止后，周围感觉神经病变症状可能持续存在。辅助治疗停止后，局部，中度感觉异常或影响日常活动的感觉异常可能持续3年以上。
●可逆性后部白质脑病综合征（RPLS，也称为大脑后部可逆性脑病综合征，即PRES）的征兆和症状可能是头痛、智力改变、癫痫、视力异常（模糊至失明）、伴或不伴高血压。RPLS可通过脑部造影确诊。
●胃肠道毒性，主要表现为恶心和呕吐，建议给予预防性和/或治疗性止吐用药。
●严重的腹泻和/或呕吐可能会引起脱水、麻痹性肠梗阻、肠闭塞、低血钾、代谢性酸中毒以及肾功能异常，特别当奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合应用时，发生这些情况的可能性更大。
●在奥沙利铂治疗中已有肠缺血病例报告，包括致死结果。如发生肠缺血，应停止奥沙利铂治疗并采取适当的措施。
●如果在治疗后出现血液学毒性（由基线血细胞计数数值证实，如中性粒细胞＜1.5×109/L或血小板＜75×109/L），或者在开始治疗前（第1周期）出现骨髓抑制，下一周期或第一周期的治疗应推迟，直到血液学指标恢复到可接受的水平。在奥沙利铂初次治疗前和其后每个周期前要进行含有白细胞分类计数的全血细胞计数检查。
?应充分告知患者服用奥沙利铂和5-氟尿嘧啶后发生腹泻/呕吐、黏膜炎/口腔炎及中性粒细胞减少等情况的危险性，并与他们的医师有密切接触以保证一旦发生问题时能采取适当的措施处理之。
●如果发生黏膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒细胞减少，下次服药应推迟至黏膜炎/口腔炎恢复到至少1级，和/或中性粒细胞水平≥1.5×109/L。
●奥沙利铂和5-氟尿嘧啶（联合或不联合亚叶酸（甲酰四氢叶酸））合用时，应根据5-氟尿嘧啶相关的毒性对其剂量作相应的调整。
●当出现严重/威胁生命（4级）的腹泻、严重（3～4级）的中性粒细胞减少症（中性粒细胞＜1.0×109/L），发热性中性粒细胞减少（不明原因发热，无临床和微生物证明感染，伴随中性粒细胞绝对计数＜1.0×109/L，单次温度＞38.3℃或持续发热温度＞38℃超过1小时）或严重（3～4级）的血小板减少症（血小板＜50×109/L）时，必须停用奥沙利铂直至症状改善或消除，并且须将奥沙利铂临床应用剂量从85mg/m2降到65mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗），并且相应降低5-氟尿嘧啶应用的剂量。
●已有报道接受奥沙利铂治疗患者发生败血症、中性粒细胞减少性败血症和感染性休克，包括致死结果。当出现这些事件时，应停用奥沙利铂。
●在奥沙利铂治疗中已有弥漫性血管内凝血（DIC）事件报告，包括致死结果。如发生DIC，应停止奥沙利铂治疗并给予适当的处理。
●如果有无法解释的呼吸系统症状发生，如无痰性干咳、呼吸困难、肺泡罗音或可有放射影像学依据的肺浸润，应立即停止应用该药直到进一步肺部检查确定已排除发生间质性肺炎的可能为止。
●溶血性尿毒症综合征（HUS）是危及生命的一种不良反应，在首次出现任何微血管溶血性贫血的征兆时应停用奥沙利铂，例如伴随血小板减少的血红蛋白快速下降、血清胆红素升高、血清肌酸酐升高、血尿素氮升高或LDH升高。在停止治疗后，肾衰竭可能不可逆，需要进行透析。
●在应用奥沙利铂治疗的过程中，如果出现肝功能检查结果异常并有门静脉高压、脾脏肿大不能用肝转移进行解释，应考虑肝血管异常的可能。肝脏活组织检查的变化包括：紫癜、结节性再生性增生或窦状隙变化、窦周纤维化和静脉闭塞性损伤。在治疗前和治疗过程中，以及临床必要时，应注意监测患者的相关指标。
●QT间期延长可能会导致出现包括尖端扭转型室性心动过速在内的室性心律失常风险增加，其结果可能是致命的。在有QT间期延长病史或倾向的患者中，正在接受已知会延长QT间期药物的患者中，以及存在电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者中，应慎用乐沙定。如果出现QT间期延长，应停止奥沙利铂治疗。
●奥沙利铂的上市后报告包括急性冠脉综合征（包括心肌梗死、冠状动脉痉挛和心脏停搏）。若出现急性冠脉综合征，根据个体获益-风险评估，可能需要中断或终止奥沙利铂治疗。
●奥沙利铂的上市后报告包括心律失常类疾病（包括缓慢型心律失常、心动过速和房颤）。若出现心律失常类疾病，根据个体获益-风险评估，可能需要中断或终止奥沙利铂治疗。
●在奥沙利铂治疗的患者中已有横纹肌溶解事件报告，包括致死结果。如果出现肌肉疼痛和肿胀，同时伴随无力、发热或尿液颜色变暗，应停止奥沙利铂治疗。如果确诊横纹肌溶解症，应采取适当的措施。建议谨慎将诱发横纹肌溶解症的药物与奥沙利铂合并使用。
●奥沙利铂治疗可能会导致十二指肠溃疡（DU）和潜在的并发症，如十二指肠溃疡出血及穿孔，其结果可能是致死的。如果发生十二指肠溃疡，应停止奥沙利铂治疗并采取适当的措施
●奥沙利铂不得腹腔给药。通过腹腔途径给予奥沙利铂时可能会发生腹膜出血（说明书范围外的给药途径）。
配伍禁忌
●不得与碱性药物或溶液（特别是5-氟尿嘧啶、碱性溶液、氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品）混合使用。
●不要用盐溶液配制和稀释。
●不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用（见用法用量中“使用时的特殊注意事项”）。
●不要使用含铝的注射材料
对驾驶人员及操纵机械人员的影响
尚未对奥沙利铂对驾驶和操纵机械的能力产生的效应进行研究。但是，奥沙利铂治疗可以导致头晕、恶心和呕吐危险性的增加，可以导致能够影响步态和平衡的神经系统症状，这可能对驾驶和操纵机械的能力产生轻度或中度影响。
视觉异常，特别是短暂性视觉丧失（停止治疗后可逆），可以影响患者驾驶和操纵机械的能力。因此，应该警告患者，这些事件可能对驾驶或操纵机械的能力产生潜在效应。
【乐沙定禁忌】
奥沙利铂禁用于以下患者：
●已知对奥沙利铂过敏或对其它铂类化合物过敏者
●哺乳期妇女
【乐沙定性状】
白色或类白色的冻干块状物或粉末，

【乐沙定有效期】
上市包装的产品有效期：36个月
原包装瓶中配制的溶液：
从微生物和化学角度，配制的溶液应立即稀释。
制备完成的输注液：
制备完成的输注液在2℃～8℃之间期理化性质的稳定性可保持24小时。从微生物学角度看，输注液应立即使用。
如果不立刻使用，贮藏时间在2℃到8℃之间不应长于24小时，除非稀释是在可控制的确认为无菌的条件下进行。
【乐沙定批准文号】
进口药品注册证号:H20171064
进口药品分装批准文号:国药准字J20150117
【乐沙定生产企业】
CENEXI-LaboratoiresTHISSENS.A.