【拓益适应症】
拓益适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。*
拓益适用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。*
*以上适应症在中国是基于单臂临床试验的客观缓解率结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期临床获益。
拓益适用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。
拓益联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。
拓益联合紫杉醇和顺铂适用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌的一线治疗。
拓益联合培美曲塞和铂类适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。
拓益联合化疗围手术期治疗，继之拓益单药作为辅助治疗，用于可切除ⅢA-ⅢB期非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者。
拓益联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗。
拓益联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的一线治疗。
拓益联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性(CPS≥1)的复发或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的一线治疗。
【拓益用法用量】
拓益须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。
用于复发或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的选择：PD-L1检测需经充分验证的检测方法评估。
推荐剂量
既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤、含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌、既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌(单药治疗)：推荐剂量为3mg/kg，静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。
局部复发或转移性鼻咽癌一线、不可切除的局部晚期/复发或转移性食管鳞癌一线、表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线、中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗、广泛期小细胞肺癌一线和PD-L1阳性(CPS≥1)的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗：拓益推荐剂量为固定剂量240mg，静脉输注每3周一次，至疾病进展或发生不可耐受的毒性。
可切除ⅢA-ⅢB期非小细胞肺癌围手术期治疗：拓益推荐剂量为固定剂量240mg，静脉输注每3周一次，围手术期治疗中联合化疗新辅助治疗3个周期、辅助治疗1个周期，然后继续拓益单药辅助治疗给与固定剂量240mg，静脉输注每3周一次共计13周期或至疾病复发或发生不可耐受的毒性。在满足围手术期联合化疗治疗最多4周期的情况下，可根据实际临床情况调整围手术期联合化疗的用药周期与手术时机。
特瑞普利单抗联合化疗给药时，应首先给予特瑞普利单抗。另请参见化疗药物给药的处方信息。
已观察到接受拓益治疗肿瘤的非典型反应(例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶，随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用拓益治疗，直至证实疾病进展。
根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用。不建议增加或减少剂量。
拓益暂停给药或永久停用的指南请见表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。
表1.拓益推荐的治疗调整方案
*按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准5.0版(NCI-CTCAEv5.0)确定毒性分级。
a：心肌炎经治疗改善到0-1级后能否重新开始拓益治疗的安全性尚不明确。
拓益联合阿昔替尼时，阿昔替尼的用法用量及剂量调整方案参见其说明书。针对拓益联合阿昔替尼治疗时的肝酶升高的推荐治疗调整方案见表2。
表2.拓益联合阿昔替尼治疗时肝酶升高的推荐治疗调整方案
特殊人群
肝损伤
拓益在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肝功能损伤的患者。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用拓益，如需使用，无需进行剂量调整。
肾损伤
拓益在重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于重度肾功能损伤的患者。轻度和中度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用拓益，如需使用，无需进行剂量调整。
儿童人群
尚未确立拓益在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性，无相关数据。
老年人群
老年人(65岁及以上)建议在医生的指导下使用，无需进行剂量调整。
给药方法
拓益首次静脉输注时间至少60分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到30分钟。如果患者对30分钟的输注也具有良好的耐受性，后续所有输注均可在30分钟完成。不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。
给药前药品的稀释指导如下：
?拓益从冰箱取出后应在24小时内完成稀释液的配制。
?配药前肉眼检查药品有无颗粒物以及颜色变化。拓益为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。如观察到可见颗粒物或颜色异常应弃用药物。
?拓益不含防腐剂，无菌操作下，抽取所需要体积的药物缓慢注入100ml生理盐水(0.9％氯化钠)输液袋中，配制成终浓度为1-3mg/ml的稀释液，轻轻翻转混匀，混匀后使用无菌过滤器(0.2或0.22μm)静脉滴注。
?无菌操作下配制的稀释液，室温下放置不超过8小时，这包括室温下贮存在输液袋的时间以及输液过程的持续时间。在2-8℃下保存时间不超过24小时。如果冷藏，请在给药前使稀释液恢复至室温。不得冷冻保存。
?不可与其他药品混合或稀释。
?药瓶中剩余的药物不可重复使用。
【拓益注意事项】
免疫相关不良反应
接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。
对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断特瑞普利单抗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分3-4级及某些特定的2级免疫相关不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关不良反应需永久停药。对于3-4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，给予1-2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。
特瑞普利单抗给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2-3级免疫相关不良反应未改善到0-1级(除外内分泌疾病)，以及末次给药12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，应永久停药。
免疫相关性肺炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有肺炎的报告，包括死亡病例(参见[不良反应])。对于免疫相关性肺炎，应密切监测患者的症状(例如呼吸困难、缺氧)、体征及影像检查(例如局部毛玻璃样改变，斑块样浸润等)，并排除其他可能的病因。对2级免疫相关性肺炎，暂停拓益治疗。3-4级或复发性≥2级免疫相关性肺炎，应永久停用拓益(参见[用法用量])。
免疫相关性腹泻及结肠炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有免疫相关性腹泻的报告(参见[不良反应])。监测患者是否有腹泻和其他肠炎症状，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基础疾病相关的病因。2-3级免疫相关性结肠炎，暂停拓益治疗。4级免疫相关性结肠炎，应永久停用拓益(参见[用法用量])。
免疫相关性肝炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有肝炎的报告(参见[不良反应])。应定期(每个月)监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，暂停拓益治疗。3-4级免疫相关性肝炎，应永久停用拓益(参见[用法用量])。
在特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗过程中观察到发生ALT升高和AST升高的比例高于特瑞普利单抗单药治疗，应考虑更频繁的肝酶监测。
免疫相关性肾炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有肾炎报告(参见[不良反应])。应定期(每个月)监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2-3级血肌酐升高，应暂停拓益治疗。4级血肌酐升高，应永久停用拓益(参见[用法用量])。
免疫相关性心肌炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有心肌炎报告(参见[不良反应])。如果患者出现心肌炎的症状和体征，应对患者进行密切监测，将患者转至心内科进行评估并及时治疗。2级心肌炎，应暂停拓益治疗。3-4级免疫相关性心肌炎，应永久停用拓益(参见{用法用量])。
免疫相关性肌炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有肌炎报告(参见[不良反应])。如果患者出现肌炎的症状和体征，应对患者进行密切监测，增加血清肌酸激酶和肾功能检测频率。多数出现血清肌酸激酶及其同工酶升高的患者无临床症状。2级肌炎，应暂停拓益治疗。3-4级免疫相关性肌炎，应永久停用拓益(参见[用法用量])。
免疫相关性胰腺炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有胰腺炎的报告(参见[不良反应])。2-3级血淀粉酶升高或脂肪酶升高或2级胰腺炎，应暂停拓益治疗。4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、3-4级胰腺炎，应永久停用拓益(参见[用法用量])
免疫相关性内分泌疾病
甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎(参见[不良反应])。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2-3级甲状腺功能减退，应暂停拓益治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2-3级甲状腺亢进，应暂停拓益治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停拓益并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始拓益治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用拓益。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗(参见[用法用量])。
高血糖症及糖尿病
在接受特瑞普利单抗的患者中有高血糖及Ⅰ型糖尿病的报告(参见[不良反应])。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，应暂停拓益，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级Ⅰ型糖尿病，须永久停用拓益。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗(参见[用法用量])。
肾上腺功能不全
在接受特瑞普利单抗的患者中有肾上腺功能不全的报告(参见[不良反应])。应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停拓益治疗，并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于3-4级肾上腺功能不全必须永久停用拓益。应继续监测肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗(参见[用法用量])。
垂体功能不全
在接受特瑞普利单抗的患者中有垂体功能不全的报告(参见[不良反应])。应密切监测垂体炎患者的症状和体征(包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全)，并排除其他病因。对于症状性2-3级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的4级垂体炎，必须永久停用拓益。应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗(参见[用法用量])。
免疫相关性皮肤不良反应
在接受特瑞普利单抗的患者中有皮肤不良反应的报告(参见[不良反应])。对1-2级皮疹，可继续拓益治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。3级皮疹或疑似SJS/TEN，暂停拓益治疗，对症治疗。4级皮疹、确诊的SJS或TEN，应永久停用拓益(参见[用法用量])，并对患者进行专业评估和治疗。
免疫相关性神经系统不良反应
在接受特瑞普利单抗的患者中有免疫相关性神经系统不良反应的报告，包括重症肌无力致死病例报告(参见[不良反应])。应根据不良反应的严重程度暂停或停止特瑞普利单抗治疗，如发生外周神经病变、重症肌无力、无菌性脑膜炎和脑炎，≤2级时应暂停药物并开始激素治疗，3级及以上神经系统相关不良反应建议永久停药并结合临床采取进一步激素和对症治疗(参见[用法用量])。重症肌无力的治疗，还可给予口服吡啶斯的明，可根据症状增加剂量，并监测症状和肺功能，进行神经系统评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗，建议专科就诊。
其他免疫相关性不良反应
血小板减少症
在接受特瑞普利单抗的患者中有血小板减少症的报告，包括死亡病例(参见[不良反应])。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。3级血小板减少，暂停用药，对症支持治疗，直至改善至0-1级，根据临床判断是否可重新开始拓益治疗。4级血小板减少，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗(参见[用法用量])。
其他
对于未包括在以上所列出的疑似免疫相关的不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生的2-3级不良反应，应暂停拓益治疗并给予皮质类固醇。若病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始拓益治疗。对于4级其他不良反应或复发性3级不良反应，3-4级脑炎，应永久停用拓益(参见[用法用量])。
如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。
在接受包括拓益在内的PD-1抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告，均有致命和严重并发症报道。在这些患者中应权衡拓益治疗的获益与可能的器官排斥风险，需要密切监测患者的移植排斥相关并发症，并及时进行干预。
输液反应
对于2级输液反应，在密切监测下可继续接受拓益治疗或暂停给药，后续治疗可考虑使用解热镇痛类抗炎药和抗组胺类药物预防。≥3级输液反应，必须立即停止输液，给予对症支持治疗并永久停药(参见[用法用量])。
对驾驶或操作机器能力
基于拓益可能出现疲劳等不良反应(参见[不良反应])，因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用拓益，直至确定拓益不会对其产生不良影响。
配伍禁忌
在没有进行配伍性研究的情况下，拓益不得与其他医药产品混合。拓益不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。
【拓益禁忌】
对活性成份或[成份]所列的任何辅料存在超敏反应的患者。
【拓益性状】
拓益为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。
【拓益有效期】
众合生物：36个月
君实工程：(1)240mg(6ml)/瓶：36个月；(2)80mg(2ml)/瓶：24个月