百济新特药房提供西格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)(宣易安)说明书，让您了解西格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)(宣易安)副作用、西格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)(宣易安)效果、不良反应等信息。百济新特药房—全国连锁专科药房,医保定点药房,消费者信得过商店,专家指导用药，西格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)(宣易安)说明书如下:

【宣易安药品名称】
通用名称:西格列汀二甲双胍缓释片(II)
英文名称:SitagliptinandMetforminHydrochlorideSustained-releaseTablets(II)
汉语拼音:XigelietingErjiashuangguaHuanshipian(II)
【宣易安成份】
宣易安为复方制剂,主要成份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。
磷酸西格列汀
化学名称:7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)
三唑酮[4,3-a]吡嗪磷酸盐(1:1)一水合物。
盐酸二甲双胍
化学名称:1,1-二甲基双胍盐酸盐。
辅料:微晶纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、聚乙二醇、没食子酸丙酯、薄膜包衣预混剂(胃溶型)。
【宣易安性状】
浅绿色双凸椭圆形包衣片，除去包衣(浅绿色层和淡黄色西格列汀层)后显白色或类白色。
【宣易安适应症】
正在接受西格列汀和二甲双胍缓释片联合治疗的成人2型糖尿病患者。
使用限制
宣易安不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒。
尚未在有胰腺炎病史的患者中对西格列汀二甲双胍缓释片进行研究。尚不清除有胰腺炎病史的患者服用西格列汀二甲双胍缓释片是否会增加胰腺炎风险(见注意事项)。
【宣易安规格】
每片含磷酸西格列汀50mg(以C16H15F6N5O计)和盐酸二甲双胍1000mg。
【宣易安用法用量】
剂量推荐:
用宣易安进行降糖治疗时,应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个性化的剂量,但不能超过磷酸西格列汀100mg和二甲双胍2000mg的每日最大推荐剂量。初始联合治疗或联合治疗的维持应个体化,并由医护人员自行决定。
在目前未接受二甲双胍治疗的患者中,宣易安的建议每日总起始剂量为100mg西格列汀和1000mg盐酸二甲双胍缓释剂。采用该剂量二甲双胍血糖控制不足的患者可以逐渐增加剂量，以减少与二甲双胍相关的胃肠道副作用,直到最大每日推荐剂量。
。在已经接受二甲双胍治疗的患者中,宣易安的每日起始总剂量为100mg西格列汀和目前正在服用的二甲双胍的剂量。
。对于每日服用850mg或者1000mg二甲双胍速释制剂的患者，宣易安的推荐起始剂量为两片50mg西格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片，每日一次,两片同时服用。
。在西格列汀盐酸二甲双胍片和宣易安之间切换时,维持西格列汀和二甲双胍的每日总剂量相同。采用该剂量二甲双胍血糖控制不足的患者可以逐渐增加剂量,以减少与二甲双胍相关的胃肠道副作用,直到最大每日推荐剂量。
(宣易安规格为50mg西格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片,不适用于其他需要剂量调整的患
者)
宣易安应与食物一起服用，以减少由于二甲双胍引起的胃肠道副作用。宣易安应每日服用一次，最好随晚餐服用。宣易安需整片吞服。吞咽前,不得掰开、压碎或咀嚼片剂。有报道称在粪便中存在未完全溶解的西格列汀二甲双胍缓释片。尚未明确粪便中未完全溶解部分是否含有活性成分。若患者粪便中重复出现未完全溶解片剂,医护人员应当评估患者血糖控制是否充分。
服用两片西格列汀二甲双胍缓释片(如两片50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍缓释片，或两片50mg西格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片)的患者应将这两种片剂一起服用，每日一次。未评估过先前服用其他口服降血糖药物转而服用宣易安的患者体内西格列汀二甲双胍缓释片的安全性、有效性。由于血糖控制可能会被改变,2型糖尿病治疗过程中的任何改变均应谨慎,并进行适当的监测。
肾功能不全患者
因宣易安含有二甲双胍,在开始宣易安治疗前应评估肾功能,并在开始治疗后定期进行评估。
对于预估肾小球滤过率(eGFR)<45mL/min/1.73m2的患者,禁用宣易安(见[禁忌]和[注意事
项])。建议根据患者eGFR水平调整二甲双胍剂量。对于eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者，无需调整剂量;对于eGFR45-59mL/min/1.73m2的患者，建议根据患者情况酌情减量;对于eGFR<45mL/min/1.73m的患者禁用。
因碘化造影剂成像检查而停药
因宣易安含有二甲双胍,对于eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2的患者,具有肝病、酒精中毒或心
衰病史的患者，或将接受动脉内碘化造影剂的患者，需要在接受碘化造影剂成像检查时或之前停用宣易安。在成像检查后48小时重新评估eGFR。如肾功能适当,可重新开始宣易安治疗(见注意事项)。
【宣易安不良反应】
据国外文献报道
临床试验经验
因为临床试验是在不同的条件下进行的,因此,不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良
反应率与另一种药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较,并且临床试验中不良反应的发生率也不一定能反映临床实践中不良反应的发生率。
通过饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者合并使用西格列汀和二甲双胍速释制剂
表1是一项24周安慰剂对照研究中报告的最常见(≥5％的患者)不良事件,不考虑研究者对因
果关系的评估，该研究中,对饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者合并使用西格列汀和二甲双胍速释制剂。
意向治疗人群
在一项24周的安慰剂对照试验中,将西格列汀100mg每日一次添加至二甲双胍速释制剂每日两次给药方案中,对于≥5％患者中出现且比服用安慰剂的患者组中更常见的症状,不考虑研究者对因果关系的评估,均无不良事件报告。因临床不良事件而停止治疗的情况与安慰剂治疗组相似(西格列汀和二甲双胍即释片组为1.9％;安慰剂和二甲双胍即释片组为2.5％)。
胃肠道不良反应
在接受西格列汀和二甲双胍速释制剂治疗的患者中,预期的胃肠道不良事件的发生率与单独接受二甲双胍速释制剂治疗的患者类似。参见表2。
在给予患者较低和较高剂量的二甲双胍的数据汇总。
仅使用二甲双胍速释制剂后仍控制不佳的2型糖尿病患者加用西格列汀
对于给予较低和较高剂量二甲双胍的患者的数据汇集。
在初步治疗研究中的腹痛包括腹部不适。
西格列汀与二甲双胍速释制剂和格列美脲联合用药
在一项为期24周的安慰剂对照研究中,接受二甲双胍速释制剂和格列美脲治疗但血糖控制不
佳的2型糖尿病患者加用西格列汀100mg或安慰剂(西格列汀,N=116;安慰剂,N=113)。在接受西格列汀治疗的患者中发生率≥5％,且比接受安慰剂患者更常见的不良事件(不考虑研究者对因果关系
的评估)是:低血糖症(表3)和头痛(6.9％,2.7％)。
西格列汀与二甲双胍速释制剂和罗格列酮联合用药
在一项安慰剂对照研究中,西格列汀100mg作为添加治疗用于接受二甲双胍速释制剂和罗格
列酮治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(西格列汀,N=181;安慰剂,N=97)。第18周,接受西格列汀治疗的患者中报告发生率≥5％且比接受安慰剂患者更常见的不良事件(不考虑研究者对因果关系的评估)是:上呼吸道感染(西格列汀:5.5％;安慰剂:5.2％)和鼻咽炎(6.1％。4.196),第54周,接受西格列汀治疗的患者中报告发生率≥5％且比接受安慰剂的患者更常见的不良事件(不考虑研究者对因果关系的评估)是:上呼吸道感染(西格列汀,15.5％;安慰剂:6.2％)、鼻咽炎(11.0％,9.3％)、外周性水肿(8.3％,5.2％)以及头痛(5.5％,4.1％)。
西格列汀与二甲双胍速释制剂和胰岛素联合用药
在一项24周安慰剂对照研究中,西格列汀100mg做为添加治疗用于接受二甲双胍速释剂和胰岛素治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(西格列汀,N=229;安慰剂,N=233)中,接受西格列汀治疗的患者中报告发生率≥5％且比接受安慰剂的患者更常见的不良事件(不考虑研究者对因果关系的评估)是低血糖症(表3)。
低血糖症
在所有研究(N=5)中,低血糖的不良事件基于所有症状性低血糖的报道。尽管大多数(77％)的
低血糖报告伴有血糖测量值≤70mg/dL,但无需同时进行血糖测量。当西格列汀和二甲双胍速释制剂组合与磺酰脲或胰岛素联合使用时,报告至少一种低血糖不良事件的患者的百分比高于在安慰剂和二甲双胍速释制剂与磺酰脲或胰岛素合用的治疗方案中观察到的结果(表3)。
基于血糖过低症状的低血糖症的所有不良事件报告;不需要进行血糖监测:意向治疗人群。
十基于事件总数(单个患者可能具有多个事件)。
严重的低血糖事件被定义为需要医疗帮助或存在情绪低落、意识丧失、癫痫特征。
饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者的低血糖症不良反应的总发生率:安慰剂组为0.6％,仅使用西格列汀组的患者为0.6％,仅使用二甲双胍速释制剂组为0.8％,西格列汀与二甲双胍联合用药组为1.6％。在单独使用二甲双胍速释制剂控制不佳的2型糖尿病患者中,采用西格列汀添加治疗的患者中低血糖不良反应的总发生率为1.3％,采用安慰剂添加治疗的患者中为2.1％。
在西格列汀及二甲双胍速释制剂和罗格列酮联合用药的研究中,在添加西格列汀的18周治疗
期间，患者低血糖的总体发生率为2.2％,在添加安慰剂治疗的患者中为0.0％。在54周期间,添加西格列汀治疗的患者中低血糖的总体发生率为3.9％,在添加安慰剂治疗的患者中为1.0％。
在另外一项对二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者为期30周的安慰剂对照研究中,比较了在开始基础胰岛素治疗时维持100mg西格列汀与停用西格列汀的情况,记录的症状性低血糖(血糖测量值≤70mg/dL)发生率在西格列汀组和安慰剂组之间无差异。
生命体征和心电图
西格列汀和二甲双胍速释制剂联合用药中,未观察到有临床意义的生命体征或心电图参数(包括QT间期)的变化。
对包括10246名患者的19项双盲临床试验进行的汇总分析中,所有患者随机接受西格列汀
100mg/天(N=5429)或相应的(阳性或安慰剂)对照(N=4817),急性胰腺炎的发生率为0.1例/100患者年(接受西格列汀治疗组4708患者年发生4例，对照组3942患者年发生4例)(见注意事项)。
西格列汀
西格列汀单药治疗最常见≥5％的不良事件(不考虑研究者对因果关系的评估，且发生率高于安慰剂组)是鼻咽炎。
二甲双胍缓释制剂
。所见的(>5且大于安慰剂组)不良反应包括低血糖(13.7％与4.996)、腹泻(12.5％与5.6％)和恶
在一项二甲双胍缓释制剂或安慰剂添加至格列本脲治疗的24周临床试验中，联合用药治疗组(6.7％与4.2％)。
实验室检测
西格列汀
西格列汀与二甲双胍速释制剂联合用药组的不良反应(7.6％)与安慰剂和二甲双胍联合用药治疗组(8.7％)相似。在大多数但不是所有研究中,由于中性粒细胞小幅度增加,观察到白细胞计数出现小幅度增加(WBC与安慰剂之间的差异约为200个细胞/微升;平均基线WBC约为6600个细胞/微升)。实验室参数的这种变化被认为与临床无关。
盐酸二甲双胍
在为期29周二甲双胍临床对照试验中,在约7％的患者中观察到血清维生素B12水平低于用药前的正常水平,但没有临床表现。然而,这种降低可能是由于二甲双胍干扰了B12内在因子复合物对B12的吸收所致,与贫血症相关的非常罕见。在中止二甲双胍用药或补充维生素B12后快速恢复(见注意事项)。
上市后经验
在西格列汀与二甲双胍,西格列汀或二甲双胍的批准后使用期间,还发现其他不良事件。由于这些不良事件是来自未知数目群体的自发报告，通常不能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
过敏反应包括过敏症、血管性水肿、皮疹、荨麻疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤病,包括
Stevens-Johnson综合征(见[注意事项]);上呼吸道感染;肝酶升高;急性胰腺炎,包括致死性和非
致死性出血性坏死性胰腺炎(见[适应症]、[用法用量]和[注意事项]);肾功能恶化,包括急性肾功能衰竭(有时需要透析)(见[注意事项]);严重且致残性关节痛(见[注意事项]);大疱性类天疱疮(见[注意事项]);便秘,呕吐,头痛,肌痛,肢体疼痛，背痛，瘙痒,口腔溃疡,口腔炎;胆汁淤积、肝细胞及混合肝细胞肝损伤和横纹肌溶解。
【宣易安禁忌】
宣易安在下列患者中禁忌使用:
·急性或慢性代谢性酸中毒,包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。
·对宣易安、西格列汀或二甲双胍有严重过敏史的患者,如过敏反应或血管性水肿(见[注意事项]
·严重肾功能损害(eGFR低于45ml/min/1.73m2)(见[注意事项])。
和[不良反应])。
【宣易安注意事项】
乳酸性酸中毒
与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后病例，包括致死病例。这些病例发作时不易察觉,伴有非特异性症状,如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加。然而,严重酸中毒时会发生体温过低、低血压和耐药性缓慢性心律失常。二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的特征是血乳酸浓度升高(>5mmol/L)、阴离子酸中毒(没有酮尿症或酮血症迹象)、乳酸/丙酮酸比值升高,且二甲双胍血浆水平通常>5μg/mL,二甲双胍降低肝脏对乳酸的吸收,增加乳酸血水平,这可能增加乳酸性酸中毒的风险,特别是在有风险的患者中。
如果疑似出现与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒,应立即去医院采取常规治疗措施,并立即停用
宣易安。在诊断患有或怀疑出现乳酸性酸中毒的使用宣易安患者中,建议立即进行血液透析以纠正酸中毒症状并去除累积的二甲双胍(盐酸二甲双胍是可透析的,在良好的血液动力学条件下清除率高达170mL/min)。血液透析通常可以逆转症状,使患者恢复。
告知患者及其家人乳酸性酸中毒的症状,如果出现这些症状,请指导他们停止使用宣易安并将症
状报告给医务人员。
对于二甲双胍相关乳酸性酸中毒的已知和可能的每个风险因素,提供降低二甲双胍相关乳酸性酸中毒风险的建议如下:
肾功能损害:上市后二甲双胍相关的乳酸性酸中毒病例主要发生在肾功能严重受损的患者中。
因为二甲双胍主要经由肾脏排泄，二甲双胍累积和二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险随着肾损伤的严重程度而增加。临床建议基于患者肾功能:
·在开始服用宣易安之前,应获得肾小球滤过率估计值(eGFR)。
·对于eGFR低于45ml/min/1.73m2的患者禁用宣易安,eGFR45-59ml/min/1.73m减量。
·所有服用宣易安的患者应至少每年检测eGFR,可能有肾功能损伤风险的患者(如老年人)，应当
更频繁的评估肾功能。
药物相互作用
同时使用宣易安与特定药物可能会增加二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险,包括:损害肾功能、
导致血液动力学明显改变、干扰酸碱平衡或增加二甲双胍累积的风险(见[药物相互作用])。因此,请考虑增加对患者监测的频率。
65岁或以上
二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加,因为老年患者患有肝、肾或心脏疾病的可能性大于年轻患者。老年患者应增加评估肾功能的频率(见[特殊人群])。
使用造影剂进行放射学研究
在使用二甲双胍治疗的患者中使用血管内碘化造影剂会导致肾功能急剧下降和乳酸性酸中毒的发生。对于eGFR介于45~60mL/min/1.73m的患者,患有肝病、酗酒、有心力衰竭病史或者将给予动脉内碘化造影剂的患者,在进行碘化造影成像时或在此之前应停用宣易安。在成像后48小时重新评估eGFR,如果肾功能稳定,可重新开始服用宣易安。
手术和其他治疗
在手术或其他治疗过程中禁止食物和液体的摄入可能会增加血容量不足、低血压和肾功能不全的风险。当患者限制食物和液体摄入时,应暂时停用宣易安。
缺氧状态
与二甲双胍相关的乳酸中毒的上市后案例中,有数例发生在急性充血性心力衰竭的情况(尤其是伴低灌注和低氧血症的情况下)。乳酸中毒与心血管衰竭(休克)、急性心肌梗塞、败血症和其他与低氧血症相关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。如果出现这些症状，请停止服用宣易安。
过量饮酒
酒精可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响,这可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。警告患者在服用宣易安时,请勿过量饮酒。
肝功能损害
肝功能损害患者可能发生二甲双胍相关的乳酸酸中毒。这可能是由于乳酸清除率降低导致乳酸血液水平升高。因此，避免在患有肝病临床或实验室证据的患者中使用宣易安。
胰腺炎
在联合或不联合二甲双胍并接受西格列汀治疗的患者中,已经有上市后报告的急性胰腺炎病
例,包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎。在开始使用宣易安治疗后,应仔细观察是否出现胰腺炎的症状和体征。若怀疑发生胰腺炎，应立即停止服用宣易安,并采取适当处理措施。有胰腺炎病史的患者接受宣易安治疗时,是否会增加胰腺炎发生的风险尚未知。
心力衰竭
在其他两种DPP-4抑制剂的心血管临床试验结果中，已经观察到二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂
治疗与心力衰竭之间的关系。这些试验对同时患有2型糖尿病和动脉粥样硬化心血管疾病的患者进行了评估。
在有心力衰竭风险的患者(例如有心力衰竭史和肾功能损害史)开始治疗之前,应考虑宣易安的风险和受益,并在治疗期间观察患者心力衰竭的迹象和症状。告知患者心力衰竭的典型症状,并立即报告此类症状。如果发生心力衰竭,请根据当前的护理标准评估管理,并考虑停用宣易安。
肾功能评估
二甲双胍和西格列汀基本上通过肾脏排泄。
盐酸二甲双胍
宣易安禁用于严重肾功能不全的患者(见[禁忌]和[注意事项])。
西格列汀
已有上市后报告在联合或不联合二甲双胍并接受西格列汀治疗的患者中出现肾功能恶化,包括急性肾衰竭,有时需要透析治疗。在开始使用宣易安治疗前,及接受治疗后每年至少一次,评估并检查肾功能是否正常。在预期可能具有肾功能障碍的患者中,特别是在老年患者中,应当增加肾功能评估的频率，如果存在肾功能不全的证据，应停用宣易安。
维生素B12缺乏
在为期29周的二甲双胍的对照临床试验中,在约7％的患者中观察到先前正常血清维生素B12水平降低并低于正常水平,而没有临床表现。这种减少,可能是由于B12内在因子复合物干扰对Bu吸收引起,可能与贫血有关，并且在中止使用二甲双胍或补充维生素B:时是快速恢复的。某些患者(维生素Bu或钙摄入或吸收不足)似乎易于引起维生素B:水平低于正常水平的情况。对这些服用宣易安的患者应每年检测血液学参数,并每隔两到三年进行血清维生素B:2常规检查,对于任何异常都需要进行处置(见[不良反应])。
既往得到控制的2型糖尿病患者的临床状态发生变化
得到控制的2型糖尿病患者的临床状态发生变新如果出现实验室异常或临床疾病(尤其是模糊和定义不明确的疾病),应立即进行评估,以判定是否存在酮酸中毒或乳酸中毒。评估项应包括血清电解质和酮，血糖以及血液PH、乳酸、丙酮酸和二甲双胍水平（如果指示）。如果发要任何一种酸中毒,必须立即停用宣易安,并采取其他适当的纠正措施。
使用其他药物引起的低血糖
西格列汀
当西格列汀与已知会引起低血糖的药物,如顽酰脉或胰岛素联合使用时,与磺酰脲或胰岛素联
合使用的安慰剂相比，低血糖的发生率增加(不良反应)。因此，接受胰岛素促分泌剂(例如磺酰脲)或胰岛素的患者可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以降低发生低血糖的风险(见[用法用量])。
盐酸二甲双胍
通常情况下,仅接受二甲双胍的患者并不会发生低血糖症,但是当热量摄取不足，或当剧烈运动不能通过热量补充,或与其他降血糖药(例如磺酰脲类和胰岛素)联合使用或饮酒时，可能会发生低血糖症。老年人,虚弱或营养不良的患者,以及具有肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的患者特别容易发生低血糖。难以判断老年患者和正在服用B-肾上腺素阻断药物的患者是否出现低血糖。
血糖控制不佳
当对任何糖尿病治疗方案稳定的患者出现诸如发烧、创伤、感染或手术等情况时,可能会出现血糖水平的暂时失控。此时，有必要停止服用宣易安并暂时给予胰岛素。在急性发作解决后可以重新恢复使用宣易安。
超敏反应
已有上市后报告显示,在使用西格列汀(宣易安的成分之一)治疗的患者出现了严重的超敏反应案例。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤病(包括StevensJohnson综合征)。在开始使用西格列汀进行治疗后的前3个月内出现这些反应,有些报道发生在首次给药后。如果怀疑出现超敏反应，请停用宣易安，评估引起该事件的其他潜在原因,并制定糖尿病的替代治疗方法(见[不良反应])。
对其他二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂有血管性水肿病史的患者,应慎用,因为尚不清楚此类患者
是否易于发生与宣易安相关的血管性水肿。
严重和致残性关节痛
在服用DPP-4抑制剂的患者中,已有严重和致残性关节痛的上市后病例报告。症状出现往往在药物治疗开始后的一天到几年不等。患者在停止服药后症状缓解。当重新服用相同的药物或不同的DPP-4抑制剂时，部分患者会复发。鉴于DPP-4抑制剂是引起严重关节疼痛可能原因,若出现关节痛，立即停用药物。
大疱性类天疱疮
已报告使用DPP-4抑制剂后需要住院治疗的大疱性类天疱疮上市后病例。在报道的病例中，患者通过使用局部或系统免疫抑制剂,并停止使用DPP-4抑制剂可以恢复。告知患者在服用宣易安时报告水泡和溃烂发生的情况。如果怀疑出现大疱性类天疱疮,应停用宣易安并应考虑转诊给皮肤科医生进行诊断和适当的治疗。
大血管事件
尚无临床研究证实西格列汀二甲双胍缓释片会降低大血管风险。
【宣易安孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
宣易安在孕妇中的可用数据有限,不足以告知与药物相关的重大出生缺陷和流产风险。在已发布的有关妊娠期间使用二甲双胍的研究中,尚未报道二甲双胍和重大先天缺陷或流产风险之间有明确关联。孕期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险(见[注意事项])。
在血红蛋白HbA1c>7％的妊娠前糖尿病妇女中，主要出生缺陷的估计背景风险为6~10％。而血红蛋白HbA1C>10％的妇女中高达20~25％。在美国一般人群中,临床公认的妊娠中主要先天缺陷和流产的背景风险估计分别为2~49％和15~20％。
妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大先天缺陷、死产和巨子症相关的发病率。
在上市后研究公布的数据中,对于妊娠期间使用二甲双胍的情况,并未报告二甲双胍与主要出
生缺陷、流产或不良母儿结局之间的明确关联。然而,由于方法学的限制(包括样本量小和参照组不一致)这些研究不能确定不存在任何风险。
哺乳期妇女没有关于西格列汀二甲双胍缓释片存在于母乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。有限的已发布研究报告表明,人乳中存在二甲双胍。没有关于二甲双肛对母乳喂养婴儿产生不良影响的报道。没有关于二甲双胍对产奶量产出影响的信息。西格列汀存在于大鼠乳汁中,因此可能存在于人乳中,应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处,以及母亲对西格列汀二甲双胆缓释片的临床需求以及西格列汀二甲双胍缓释片或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。
已发布的临床哺乳研究报告显示，人乳中含有二甲双胍,婴儿剂量约为母亲体重调整剂量的
0.11％至1％,乳汁/血浆比在0.13至1之间。然而,由于样本量小,且收集的婴儿不良事件数据有限,因此这些研究并未明确哺乳期使用二甲双胍的风险。
具有生育能力的男性女性
二甲双胍治疗可能导致一些无排卵妇女排卵,因此应讨论绝经前妇女意外妊娠的可能性。
【宣易安儿童用药】
尚未在18岁以下儿科患者中开展对西格列汀二甲双胍缓释片安全性和有效性的研究。
【宣易安老年用药】
据国外文献报道
西格列汀二甲双胍缓释片
因为西格列汀和二甲双胍主要是通过肾脏排泄,而年龄的增长是与肾功能下降相关的,因此应
该更频繁地对老年患者进行肾功能评估(见[注意事项]和[药理毒理])。
西格列汀
在西格列汀上市前II期和III期临床研究的所有受试者(N=3884)中，725名患者为65岁及以上，61名患者为75岁及以上。在65岁及以上受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。尽管这一临床经验和其他已报道的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异,但不能排除某些老年患者的敏感性更高。
盐酸二甲双胍
二甲双胍的对照临床研究中没有足够数量的老年患者来对比他们与年轻患者的反应是否不同，也没有其他临床报告确定老年患者和年轻患者之间的反应差异。通常情况下,老年患者的剂量选择应谨慎,通常从低剂量开始,反映出肝,肾或心脏功能降低的频率增加,伴随疾病或其他药物治疗的风险更高，乳酸性酸中毒风险更高。在老年患者中增加肾功能评估的频率。任何剂量调整应基于对肾功能的评估(见[禁忌[注意事项]和[药理毒理))。
【宣易安药物相互作用】
据国外文献报道
碳酸酐酶抑制剂
托吡酯或其它碳酸酐酶抑制剂(如唑尼沙胺,乙酰唑胺或二氯苯胺)经常降低血清碳酸氢盐，并
诱导非阴离子间隙的高胆固醇代谢性酸中毒。伴随使用这些药物可能诱发代谢性酸中毒。与宣易安同时使用这些药物可能会增加乳酸性酸中毒的风险。建议增加对相关患者的监测频率。
降低二甲双胍清除率的药物
同时使用干扰肾脏消除二甲双胍的常见肾小管转运系统的药物(如有机阳离子转运蛋白-2
[OCT2]/多药及毒素外排转运蛋白[MATE]抑制剂,如雷诺嗪、凡他尼布、多替拉韦和西咪替丁)可能会增加二甲双胍的全身暴露,并可能增加乳酸性酸中毒的风险(见[药代动力学])。考虑同时使用的受益和风险。
酒精
已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。警告患者在服用酉格列汀二甲双胍缓释片时，请勿过量饮酒。
胰岛素促泌剂或胰岛素
宣易安与胰岛素促泌剂(例如磺酰脲)或胰岛素共同蛤药可能需要较低剂量的胰岛素促泌剂或胰岛素以降低低血糖的风险(见[注意事项])。
二甲双胍与其他药物联用
某些药物具有产生高血糖的倾向,可能导致血糖控制失效。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药、钙通道阻断药和异烟肼。当将这种药物与宣易安联用时，应密切观察患者状态，以维持足够的血糖控制。
地高辛
与100mg西格列汀联合使用10天,地高辛的曲线下面积(AUC,11％)和平均药物浓度峰值
(Cmax，18％)略有增加。接受地高辛治疗的患者应进行适当的监测。不建议调整地高辛或宣易安的剂量。
【宣易安药物过量】
一旦发生药物过量的情况,医生应当采取一些常用的辅助措施对症处理,例如清除胃肠道中没
有吸收的药物、使用临床监护设备(包括测量心电图)，必要时还要给予相应的辅助治疗。
西格列汀可中度经透析清除。临床试验中,经过3~4小时的血液透析,大约可以清除药物剂量
的13.5％。必要时也可根据临床情况延长血液透析的时间。目前尚不清楚西格列汀是否通过腹膜透析清除。
已经发生了过量服用盐酸二甲双胍的情况,摄取量大于50克。在约10％的病例中报道了低血
糖,但是没有证明与盐酸二甲双胍有任何因果关系。已报道约32％的二甲双胍过量病例中出现乳酸酸中毒(见[注意事项])。二甲双胍可透析,在良好的血液动力学条件下具有高达170mL/min的清除率。因此，血液透析可用于清除二甲双胍过量患者体内累积的药物。
【宣易安药理毒理】
药理作用
西格列汀二甲双胍缓释片是西格列汀和二甲双胍组成的复方制剂。
磷酸西格列汀
西格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂,可通过减缓肠促胰岛素的失活,在2型糖尿病患者中
发挥作用。西格列汀增加活性形式肠促胰岛素的浓度,从而增加并延长其作用。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP),由肠道全天释放,并且在进餐后水平升高。肠促胰岛素被DPP4酶快速灭活。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时,GLP-1和GIP可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺B细胞合成并释放胰岛素,GLP-1还可以抑制胰腺a细胞分泌胰高糖素,降低肝葡萄糖生成。
通过增加和延长活性肠促胰岛激素水平,西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。西格列汀对DDP-4具有选择性，体外浓度不高于治疗剂量时,不抑制DPP-8或DPP-9的活性。
盐酸二甲双胍
二甲双胍可改善2型糖尿病患者糖耐量,能降低基础血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的异生,减少小肠吸收葡萄糖,并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用,改善外周组织对胰岛素的敏感性。
二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应,但通常胰岛素分泌没有变化。
毒理研究
目前无西格列汀二甲双胍缓释片的非临床安全性的研究数据，以下数据来源于西格列汀和二甲双胍单药的研究结果。
遗传毒性:西格列汀在有或无代谢活化时,Ames试验、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞染色体畸变试
验、CHO细胞体外细胞遗传学试验、体外大鼠肝细胞DNA碱性洗脱试验和体内微核试验结果均为阴性。
磷酸西格列汀
生殖毒性:大鼠经口给予西格列汀125、250,和1000mg/kg,雄性大鼠于交配前、交配期间以及
计划的中止期间(总共大约8周)给药4周,雌性大鼠自交配前2周至孕妊娠第7日给药。在125mg/kg剂量组未见对生育力的不良反应(按AUC比较,暴露量大约是人最大临床推荐剂量(MRHD)100mg/日时人体药物暴露量的12倍)。在中高剂量时，雌性大鼠中未观察到与剂量相关的药物重吸收增加(按AUC比较,暴露量大约是MRHD的25倍和100倍)。大鼠、兔于器官发生期(妊娠第6-20天)分别给予西格列汀250mg/kg/日、125mg/kg/日(按AUC计算,分别相当于MRHD100mg的30倍、20倍),未见致畸作用。妊娠大鼠经口给药剂量达1000mg/kg/日时,可见与母体毒性相关的胚胎肋骨畸形发生率轻度升高。雌性大鼠于妊娠第6天至分娩后第21天给予西格列汀剂量达1000mg/kg,未见对子代大鼠功能和行为的毒性作用。西格列汀可经哺乳大鼠的乳汁分泌,可经妊娠大鼠和妊娠兔的胎盘转运。
致癌性:小鼠2年经口给予西格列汀50、125、250和500mg/kg/日(按AUC计算,相当于MRHD的70倍),未见肿瘤发生率增加。大鼠2年经口给予西格列汀50、150和500mg/kg/日,在500mg/kg/日组雄性和雌性大鼠中可见合并肝腺瘤/癌的发生率增加(按AUC计算,500mg/kg/日相当于MRHD100mg/日的60倍)。西格列汀未观察到诱发肝肿瘤作用的剂量为150mg/kg/日(按AUC计算,相当于MRHD的20倍)。
二甲双胍
遗传毒性:二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。
生殖毒性:雄性和雌性大鼠给予二甲双胍,剂量达600mg/kg/日(按体表面积计算,约相当于人
最大推荐日剂量的3倍),未见对生育力的影响。大鼠和兔于器官发生期给予二甲双胍,剂量达
600mg/kg/日(按体表面积计算,分别约为临床剂量2000mg的2倍和6倍),未见对发育的不良影响。
致癌性:SD大鼠长期致癌性研究中,雄性给予二甲双胍150、300和450mg/kg/天,雌性150、
450、900和1200mg/kg/天(按体表面积比较,雄性剂量约为MRHD2000mg的2、4和8倍,雌性约为3、7、12和16倍)均未见致癌性。Tg.AC转基因小鼠致癌性研究中,二甲双胍剂量达2000mg,未见致癌性。
【宣易安药代动力学】
据国外文献报道
西格列汀二甲双胍缓释片
给予健康成年受试者中连续7天每日晚餐后服用2片50mg/1000mg规格西格列汀二甲双胍缓释片后,分别在第4天和第5天达到西格列汀和二甲双胍的稳态。
西格列汀
已在健康受试者和2型糖尿病患者中全面表征了西格列汀的药代动力学。健康志愿者单次口服100mg后,西格列汀的平均血浆AUC为8.52μm.hr,C为950nM,表观终末半衰期(t1/2)为12.4h。与第一次给药相比,服用100mg剂量达到稳态后,西格列汀的血浆AUC呈剂量比例增加约14％。西格列汀的受试者内和受试者间AUC变异系数较小(分别为5.8％和15.19％)。西格列汀在健康人和2型糖尿病患者中的药代动力学基本相似。
吸收
西格列汀二甲双胍缓释片
每日一次服用西格列汀二甲双胍缓释片后,西格列汀和二甲双胍在稳态下的中位Tmax分别约为
给药后3和8小时。服用西格列汀二甲双胍速释片后西格列汀和二甲双胍的中位Tmax分别为给药后3和3.5小时。
食物影响
西格列汀二甲双胍缓释片在与高脂肪早餐同服后,西格列汀的AUC没有改变,平均Cmax降低了17％,中位值Tmax相对于禁食状态不变。西格列汀二甲双胍缓释片在与高脂肪早餐同服后，二甲双胍的AUC增加了62％，C降低了9％，中位值T?比禁食状态晚2小时出现。
西格列汀
健康受试者口服100mg剂量后,西格列汀被迅速吸收,峰值血浆浓度(中位数Tmax)出现在给药
后1至4小时。西格列汀的绝对生物利用度约为87％。
食物影响
同时进食高脂饮食对西格列汀的药代动力学没有影响。
盐酸二甲双胍
在禁食条件下给予500mg盐酸二甲双胍片剂,绝对生物利用度约为50~60％。单次口服盐酸二
甲双胍片剂500mg~1500mg和850mg-2550mg(约为最大推荐日剂量的1.3倍)的研究表明,随着药物剂量增加药物的吸收并没有增加,这不是因为药物的清除发生了改变而是因为药物的吸收减少。
食物影响
食物可以减少二甲双胍的吸收范围并轻度延缓它的吸收时间,在数值上表现为进食后药物的平均峰值血浆浓度(Cmax)降低了约40％,血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)减少了25％,另外,与空腹服药相比，进食后再服用850mg的二甲双胍片会使得药物达到峰值血药浓度(T__)的时间延迟35分钟。上述药代动力学的变化的临床意义目前还不清楚。
分布
西格列汀
健康受试者单次静脉注射100mg西格列汀后,稳态下的平均分布体积约198升,西格列汀可逆
性结合血浆蛋白的结合率较低(38％)。
盐酸二甲双胍
没有对缓释的盐酸二甲双胍的分布进行研究,但是,单次口服850mg剂量的速释盐酸二甲双胍
片后,二甲双胍的表观分布容积(V/F)平均为654±358L。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍向红细胞中的分布很可能与时间有关。在临床上,按照常规给药剂量和给药方案服用二甲双胍片的情况下,二甲双胍在24~48小时内达到稳态血药浓度,并且通常<1ug/mL。
消除
西格列汀
大约79％的西格列汀以原形从尿中排泄,代谢是消除的次要路径。口服100mg剂量的西格列汀后的表观终点ty2约为12.4小时，肾清除率约为350mL/min。
盐酸二甲双胍
口服给药后,在前24小时内通过肾途径消除的吸收药物约90％,血浆清除半衰期为约6.2小时。
在血液中,消除半衰期为约17.6小时,这表明红细胞团可以是其分布的区域。
代谢
西格列汀
在口服14C同位素标记的西格列汀之后,约16％的放射性同位素以西格列汀代谢物形式排泄。在痕量水平检测到六种代谢物,与西格列汀抑制DPP-4酶的行为无关。体外试验证实了参与西格列汀少量代谢过程的主要酶是CYP3A4及CYP2C8。
盐酸二甲双胍
正常受试者静脉单剂量给药研究显示,二甲双胍在尿中以原形排泄,并且不经肝脏代谢(在人体中没有鉴定出代谢物)或胆汁排泄。尚未进行二甲双胍缓释片的代谢研究。
排泄
西格列汀
健康受试者口服14C同位素标记的西格列汀一周内,约100％的放射性同位素被排泄出来，其中粪便中约13％,尿液中约87％。
西格列汀的排泄主要通过肾脏清除和肾小管的主动分泌。西格列汀是人类有机阴离子转运子-3(hOAT-3)的作用底物,hOAT-3可能参与肾脏对西格列汀清除。hOAT-3与西格列汀转运的临床相关性未明。西格列汀也是一种p-糖蛋白的作用底物,p-糖蛋白可能也参与介导了肾脏对西格列汀的清除。然而,p-糖蛋白的抑制剂环孢霉素,并不会减少西格列汀的肾脏清除。
盐酸二甲双胍
二甲双胍主要通过肾排泄。肾清除丰大约是肌酸酐清除率的3.5倍,这表明肾小管分泌是二甲双胍排泄的主要途径。
肾功能不全患者
西格列汀二甲双胍缓释片
尚未进行表征西格列汀和二甲双胍在肾功能不全患者中使用西格列汀二甲双胍缓释片后的药代动力学的研究。
西格列汀
临床试验中可以观察到,与健康对照组受试者相比,在eGFR为30至小于45mL/min/1.73m的
中度肾功能不全的患者西格列汀的血浆AUC值升高了2倍左右,在重度肾功能不全的患者(包括患有末期肾病(ESRD)进行血液透析的患者)中增加约4倍(见[用法用量))。
盐酸二甲双胍
肾功能减退患者的血浆和血液的二甲双胍半衰期会延长，肾脏清除率与肌酐清除率成比例下降(见[禁忌]和[注意事项)。
肝功能不全患者
西格列汀二甲双胍缓释片
尚未进行表征肝功能不全患者服用西格列汀二甲双胍缓释片后的西格列汀和二甲双胍药代动力学的研究。
西格列汀
中度肝功能不全(Child-Pugh评分7至9分)的患者在服用了西格列汀100mg以后,西格列汀的
平均AUC和C与对照组相比分别高出了21％和13％。目前认为这种差别可能没有临床意义。目前还没有在重度肝功能不全(Child-Pugh评分>9)患者中使用的临床经验(见[注意事项])。
盐酸二甲双胍
目前尚无二甲双胍在肝功能不全患者中的药代动力学研究。
年龄、体重指数、性别和种族的影响
西格列汀
根据群体药代动力学分析或对现有药代动力学数据的综合分析,体重指数、性别和种族对西格列汀的药代动力学没有临床意义的影响。当考虑年龄对肾功能的影响时，根据群体药代动力学分析，年龄对于西格列汀的药代动力学不具有临床意义的影响。老年受试者(65-80岁)西格列汀的血药浓度比青年受试者高出大约19％。
盐酸二甲双胍
有限的来自健康老年受试者的二甲双胍对照药代动力学研究数据表明，与健康年轻受试者相
比，二甲双胍的总血浆清除率降低,半衰期延长,Cm,升高。从这些数据看,似乎二甲双胍药代动力学随患者年龄的变化主要与肾功能的变化有关。
按照性别进行分析，二甲双胍在正常受试者和患有2型糖尿病的患者之间的药代动力学参数没有显著差异。在对2型糖尿病患者的对照临床研究中,二甲双胍在男性和女性中的抗高血糖作用类似。
没有进行针对种族的二甲双胍药代动力学参数研究。二甲双胍在2型糖尿病患者的对照临床研究中,抗高血糖作用在白人(n=249),黑人(n=51)和西班牙裔(n=24)中相当。
儿童用药
西格列汀
尚未在儿童患者中进行西格列汀的药代动力学研究。
药物相互作用研究
西格列汀二甲双胍缓释片
每日两次给予多倍剂量的西格列汀(50mg)和二甲双胍(1000mg)没有显著改变2型糖尿病患
者西格列汀或二甲双胍的药代动力学参数。
尚未进行针对宣易安的药代动力学药物相互作用研究,然而，已经对宣易安(西格列汀和盐酸二甲双胍缓释片)的各个组分进行了这样的研究。
西格列汀
体外评价药物相互作用
西格列汀不是CYP同工酶CYP3A4.2C8、2C9、2D6、1A2.2C19或2B6的抑制剂,并且不是CYP3A4
的诱导剂。西格列汀是p-糖蛋白底物,但不抑制p-糖蛋白介导的地高辛转运。基于这些结果,利用这些途径的其他药物不太可能与西格列汀起相互作用。
西格列汀不与血浆蛋白广泛结合。因此,由血浆蛋白结合置换介导的药物与酉格列汀产生临床上有意义的药物相互作用的倾向非常低。
体内药物相互作用评估
西格列汀对其他药物的影响
在临床研究中,西格列汀并未显著改变二甲双胍,格列本脲、辛伐他汀、罗格列酮、地高辛、华法林或口服避孕药(炔雌醇和炔诺酮)的药代动力学(表4),证明西格列汀与CYP3A4.CYP2C8、
CYP2C9、p-gp和有机阳离子转运体(OCT)底物发生药物相互作用的倾向性较低。
【宣易安贮藏】
密封,不超过25℃干燥处保存。
【宣易安包装】
口服固体药用高密度聚乙烯瓶、固体药用纸袋装干燥剂包装，每瓶60片。
【宣易安有效期】
24个月
【宣易安执行标准】
YBH07842023
【宣易安批准文号】
国药准字H20233644
【宣易安上市许可持有人】
名称:上海宣泰医药科技股份有限公司
注册地址:中国(上海)自由贸易试验区蔡伦路780号7层709室
邮政编码:201210
电话号码:021-68818010
传真号码:021-68819009-602
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